玫瑰痤瘡的發(fā)病機制、合并癥及相關(guān)研究進展

楊樂妍 張翰林 唐珂韻 綜述，房柔妤 孫秋寧 審校

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科 北京 100730）

玫瑰痤瘡是一種常見的慢性疾病，有多種皮膚或眼部表現(xiàn)，如面部中央持續(xù)紅斑、丘疹、膿皰、毛細血管擴張等，眼部表現(xiàn)為干燥、瞼緣毛細血管擴張、結(jié)膜充血等[1-5]。玫瑰痤瘡最常見于淺膚色人群，30歲以上女性患病率較高。目前發(fā)病機制尚待進一步研究，治療方面以控制癥狀為主。本文對玫瑰痤瘡的相關(guān)研究進行綜述，整理了近年來在該領(lǐng)域的研究進展，旨在為后續(xù)研究提供參考。

1 流行病學(xué)

玫瑰痤瘡多累及30歲以上的成年人，報道的人群中患病率為1%～22%[6-7]，其中女性患病率高于男性，淺膚色人群患病率更高。一項針對中國人的研究顯示，女性患病率高于男性，推測與女性皮膚屏障較薄以及彩妝的使用有關(guān)[8]。

2 發(fā)病機制與加重因素

玫瑰痤瘡的發(fā)病機制尚不清楚，促發(fā)因素包括固有免疫異常、皮膚微生物的炎癥反應(yīng)、紫外線損傷和血管功能障礙等[9]，有推測認為固有免疫異常和神經(jīng)血管失調(diào)是玫瑰痤瘡發(fā)病的驅(qū)動力[10]。固有免疫系統(tǒng)功能異常會導(dǎo)致慢性炎癥和血管功能障礙，在這一過程中產(chǎn)生的抗菌肽可作為玫瑰痤瘡的促發(fā)因子。一項研究表明，抗菌肽科布尼菌素[Koebnerisin（S100A15）]可能作為玫瑰痤瘡發(fā)病機制中的一環(huán)，科布尼菌素是鈣結(jié)合分子蛋白家族中一種先天性抗菌肽，具有多種促炎功能，可致血管擴張和炎癥反應(yīng)，玫瑰痤瘡患者皮膚樣本中檢測出過量抗菌肽和激肽釋放酶[11]。

其他加重因素包括暴露于極端溫度、日曬、熱飲、辛辣食物、酒類及心理因素等，瞬時受體電位（Transient receptor potential,TRP）離子通道蛋白家族，尤其是瞬時受體電位香草酸亞型（Transient receptor potential vanilloid,TRPV）可能參與這些因素的作用[12-13]。辛辣食物長期以來被認為是玫瑰痤瘡的加重因素，但有分析認為，盡管辣椒素會引發(fā)炎癥介質(zhì)釋放，但重復(fù)使用可能會導(dǎo)致神經(jīng)不敏感。辛辣食物可能會引起癥狀，但可能無法解釋玫瑰痤瘡的發(fā)生[14]。

大量飲酒也可能是玫瑰痤瘡的促發(fā)因素，該過程可能受腸道菌群的影響。有研究發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡患者的小腸細菌過度生長（Small intestinal bacterial overgrowth,SIBO）患病率明顯高于對照組，而治療SIBO可以顯著改善玫瑰痤瘡[15]。一項研究顯示，長期飲酒會導(dǎo)致SIBO和腸道營養(yǎng)不良[16]。腸道菌群可以氧化乙醇，從而導(dǎo)致乙醛的濃度增加，乙醛作為有毒產(chǎn)物，可以影響微生物群的穩(wěn)態(tài)。胃酸缺乏和小腸運動障礙是SIBO的主要原因。乙醇會引起胃酸缺乏和腸蠕動減低，從而促進腔內(nèi)細菌增殖，這些影響可能會阻礙玫瑰痤瘡的治療。但一項針對中國人群的研究顯示，玫瑰痤瘡和飲酒并無關(guān)系，這種差異可能是由于中國的酒精飲料制作方式與國外不同以及人種和遺傳背景不同，導(dǎo)致不同人群對乙醇敏感度不同[8]。

其他與玫瑰痤瘡發(fā)病有關(guān)的飲食因素包括高脂食物和乳制品等。一項來自中國的回顧性病例對照研究顯示，高脂飲食與玫瑰痤瘡發(fā)病呈正相關(guān)，乳制品的攝入與發(fā)病呈負相關(guān)。高脂飲食可能通過破壞皮膚表面屏障，激活皮膚炎癥、提高雄激素水平等方式影響玫瑰痤瘡的發(fā)病[14]。在該研究中，甜食與玫瑰痤瘡發(fā)病無顯著關(guān)系，表明胰島素抵抗可能不對發(fā)病起主要作用。

3 診斷、分類和評估

玫瑰痤瘡的分類和癥狀評估用于指導(dǎo)診斷，在近年有所發(fā)展。2002年，美國玫瑰痤瘡協(xié)會（National rosacea society,NRS）提出了基于亞型的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，但該分類在過去十多年中可能限制了玫瑰痤瘡研究的發(fā)展[17-18]。2017年后，三個工作小組，包括美國痤瘡和玫瑰痤瘡協(xié)會、全球玫瑰痤瘡共識專家小組和美國玫瑰痤瘡協(xié)會已經(jīng)正式認定并更新了基于表型的診斷方法，將臨床特征分為診斷性特征、主要特征和次要特征（見表1），次要特征為患者主觀感受描述。診斷玫瑰痤瘡需要至少1項診斷性特征或2項主要特征[17]。多種量表可用于評估患者的表型以及心理影響（見表2），RosaQol（Rosacea quality of life index）是針對玫瑰痤瘡患者的生活質(zhì)量評估，但在2019年的指南中被認為在臨床實踐中可能使用不便，與皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)（DLQI）調(diào)查量表的效果區(qū)別還有待進一步驗證[19]。

表1 玫瑰痤瘡的表型

表2 玫瑰痤瘡表型評估量表

4 治療

玫瑰痤瘡治療的重點是減輕癥狀，而非解決潛在的病理生理問題。皮膚護理和美容治療、外用藥物、口服藥物、光電療法、注射治療等均在玫瑰痤瘡的治療中發(fā)揮作用，特定類型玫瑰痤瘡的治療、合并癥的管理及聯(lián)合治療等近年來也逐漸被強調(diào)[26]。聯(lián)合治療對具有多種玫瑰痤瘡特征的患者有效。伊維菌素和多西環(huán)素在玫瑰痤瘡治療中均有效，它們的聯(lián)合使用可產(chǎn)生更佳的臨床結(jié)果。研究顯示，外用伊維菌素和口服多西環(huán)素聯(lián)用，相較于單藥，可以提高治療的反應(yīng)率[27]。

光療可應(yīng)用于血管病變，對紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡有效。血紅蛋白吸收光能，血管發(fā)熱凝結(jié)，可起到收縮作用。臨床發(fā)現(xiàn)，脈沖染料激光和強脈沖光裝置過濾后發(fā)出綠黃色光脈沖可有效治療紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡。治療后可以明顯改善干眼癥狀，改善眼周皮膚[28]。氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）可用于減輕炎癥反應(yīng)，一項招募了20例的臨床試驗顯示，ALA-PDT能夠安全有效地控制玫瑰痤瘡臨床表現(xiàn)并且減輕主觀癥狀，主要副作用有疼痛、紅斑、腫脹及炎癥后色素沉著等[29]。一項研究顯示，羥甲唑啉和脈沖染料激光的聯(lián)合治療方案能夠持續(xù)誘導(dǎo)血管收縮，可用于治療玫瑰痤瘡相關(guān)的持續(xù)性面部紅斑表現(xiàn)[30]。

另外，隨著對玫瑰痤瘡的基礎(chǔ)研究越來越深入，未來可能將患病處與正常皮膚調(diào)節(jié)通路分開，通過局部用藥物選擇性抑制疾病通路[31]。通過調(diào)節(jié)相關(guān)免疫因子，控制炎癥反應(yīng)，能夠達到減輕玫瑰痤瘡癥狀的作用。一項基于小鼠研究的結(jié)果表明，沙利度胺可以減輕小鼠玫瑰痤瘡樣的紅斑癥狀、皮膚炎癥反應(yīng)，并且抑制皮膚中的NF-κB活化，可能會成為治療玫瑰痤瘡的新型藥物[32]。氨甲環(huán)酸是一種抗纖維蛋白溶解藥物，對玫瑰痤瘡的治療起到一定作用。研究顯示其治療機制是通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和血管生成，改善玫瑰痤瘡癥狀[33]。研究表明，青蒿素有包括減輕炎癥反應(yīng)和血管生成活性在內(nèi)的多種作用，在小鼠實驗中顯示其可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和血管生成改善玫瑰痤瘡樣皮損[34]。羥氯喹是一種具有抗炎活性的抗瘧疾藥物，研究顯示，為期8周的羥氯喹治療對玫瑰痤瘡患者的紅斑和炎性病變有效，小鼠實驗推測可能是通過調(diào)節(jié)肥大細胞的免疫反應(yīng)來減輕玫瑰痤瘡樣皮炎[35]。另一項小鼠實驗表明，肉毒毒素能夠減輕玫瑰痤瘡樣皮炎，該過程與其對肥大細胞脫粒過程的直接抑制相關(guān)，肉毒毒素注射可能對玫瑰痤瘡有較好的治療作用[36-37]。mTORC1信號在玫瑰痤瘡患者和玫瑰痤瘡樣皮膚炎癥小鼠模型的皮膚中，特別是在表皮中被過度激活。mTORC1通過正反饋回路調(diào)節(jié)cathelicidin，其中cathelicidin LL37通過與Toll樣受體2（TLR2）結(jié)合來激活mTORC1信號，從而增加cathelicidin本身在角質(zhì)形成細胞中的表達。此外，過量的cathelicidin LL37可能通過mTORC1信號誘導(dǎo)NF-κB活化以及疾病特征性細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。外用雷帕霉素改善了玫瑰痤瘡患者的臨床癥狀，表明抑制mTORC1可作為玫瑰痤瘡新的治療途徑[38]。

5 合并癥

玫瑰痤瘡與皮膚血管系統(tǒng)異常和炎癥反應(yīng)異常有關(guān)，研究顯示，玫瑰痤瘡可以有多種合并癥，包括心血管疾病、惡性腫瘤、抑郁癥、偏頭痛、癡呆、帕金森病、胃腸道疾病及自身免疫性疾病等[39-41]。

玫瑰痤瘡與心血管疾病危險因素顯著相關(guān)。一項調(diào)查顯示，在調(diào)整了高血壓、糖尿病和血脂異常因素后，玫瑰痤瘡與心血管疾病關(guān)系仍然顯著[42]。炎癥是動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的重要因素，可能使其與玫瑰痤瘡產(chǎn)生聯(lián)系。有數(shù)據(jù)顯示四環(huán)素降低了玫瑰痤瘡患者心血管疾病的風(fēng)險，機制可能是四環(huán)素抑制金屬蛋白酶，具有抗炎特性，對心血管有利[43]。一項系統(tǒng)回顧總結(jié)了玫瑰痤瘡和心血管代謝疾病的關(guān)聯(lián)結(jié)果顯示，玫瑰痤瘡發(fā)病與高血壓和血脂異常有關(guān)，與缺血性心臟病、中風(fēng)以及糖尿病無關(guān)。建議玫瑰痤瘡患者進行心血管疾病的篩查，有助于早期診斷、治療[44]。

玫瑰痤瘡與胃腸道疾病患病的增加有關(guān)，這種關(guān)聯(lián)可能與這兩類疾病的相似性有關(guān)，即都為皮膚或黏膜的炎癥反應(yīng)，并且涉及固有免疫反應(yīng)。也可能是由環(huán)境因素、T細胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)或者共同遺傳導(dǎo)致[45]。臨床上口服多西環(huán)素常用于中至重度玫瑰痤瘡，具有抗炎作用。多西環(huán)素有胃腸道副作用，也可以導(dǎo)致玫瑰痤瘡患者腸胃道疾病患病率增加。研究顯示，多西環(huán)素降低劑量至亞抗菌劑量的多西環(huán)素可以改善這種情況[27]。

6 小結(jié)

玫瑰痤瘡由基于亞型的分類評估逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榛诒硇偷姆诸愒u估，這種改變促進了對癥治療的發(fā)展，可以有效地幫助患者改善臨床癥狀。必要時可采用聯(lián)合用藥的方法，以解決多種表型共存的問題。玫瑰痤瘡的治療主要是對癥治療，通過減輕炎癥反應(yīng)和改善血管擴張等減輕皮膚癥狀。針對玫瑰痤瘡的發(fā)病和加重因素，患者及易發(fā)病人群應(yīng)減少與刺激因素的接觸，并且調(diào)節(jié)腸道菌群平衡。玫瑰痤瘡的合并癥，尤其是心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的合并癥，仍然需要更多的關(guān)注和研究。