心肌梗死后的MMP-9表征及其運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究展望

張娟娟 劉晨濤

(1.西安外國語大學(xué)體育部 陜西西安 710128;2.西北大學(xué)體育教研部 陜西西安 710127)

自1962 年首次發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）到現(xiàn)在，近50 年來，人們對(duì)這一家族的研究備受關(guān)注，特別是對(duì)明膠酶中MMP-2、MMP-9有大量報(bào)道。目前的研究表明，MMP-9在多種生理、病理和組織改造過程中發(fā)揮重要作用，如炎癥反應(yīng)、血管形成、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂、缺血再灌注損傷、心肌梗死后的心室重構(gòu)、充血性心力衰竭等。在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)研究中，MMP-9缺乏或阻斷MMP-9表達(dá)可抑制斑塊炎癥，防止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的治療靶點(diǎn)，也可以作為預(yù)測不良心腦血管事件的危險(xiǎn)因素的因子之一。心血管類疾病最終將會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，而誘發(fā)心力衰竭的重要機(jī)制是心肌重塑，對(duì)心肌重塑起關(guān)鍵作用的是心肌外基質(zhì)的改變。MMPs 是心肌基質(zhì)重構(gòu)的推動(dòng)力，通過MMPs 抑制劑的研究，抑制心肌內(nèi)MMPs活性有希望能延緩心衰和心功能不全。目前，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的心梗模型中已經(jīng)觀察到MMPs/TIMPs系統(tǒng)在左心室重塑過程，改善了心室功能，這將對(duì)臨床治療心力衰竭開辟新的天地。MMP-9 在心肌梗死后骨髓干細(xì)胞動(dòng)員、心肌梗死炎癥反應(yīng)、梗死心肌心室重構(gòu)中的作用以及運(yùn)動(dòng)提升心肌梗死（myocardial infarction，MI）后心功能、延緩慢性心力衰竭和降低高血壓等方面都起著重要作用，積極開展這些方面的研究能為臨床醫(yī)學(xué)和心肌梗死后的運(yùn)動(dòng)干預(yù)與康復(fù)治療及藥物篩選等方面提供一些新的思路。

1 心肌梗死與MMP-9研究進(jìn)展

1.1 MMP-9在心肌梗死炎癥反應(yīng)中的作用

越來越多的研究表明，機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，MMP-9表達(dá)增多，MMP-9不僅作為炎癥反應(yīng)的下游產(chǎn)物，也對(duì)炎癥反應(yīng)有積極的正反饋。急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）可引起單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞遷移到梗死區(qū)，觸發(fā)心肌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活心臟的旁分泌和自分泌細(xì)胞，釋放多種蛋白酶類。當(dāng)MI 發(fā)生時(shí)，心臟局部出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，多種趨化因子增多，如白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）等，此時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞多種黏附分子也表達(dá)上調(diào)，其中TNF-α、IL-6以及IL-1β 的上調(diào)會(huì)促使MMP-9 基因表達(dá)進(jìn)一步升高。一般認(rèn)為，促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)的大體過程為：炎癥細(xì)胞因子激活體內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，多種激酶活化之后使底物磷酸化，核因子DNA 結(jié)合活性上升，誘導(dǎo)MMP-9表達(dá)。

1.2 MMP-9在心肌梗死心室重構(gòu)中的作用

MI 會(huì)誘發(fā)左心室增大，同時(shí)伴隨梗死區(qū)域變薄和面積增加。MI 后心室重塑的決定因素是MI 愈合過程中心肌細(xì)胞外基質(zhì)的降解和喪失。心室重構(gòu)破壞了心肌細(xì)胞間質(zhì)中纖維膠原的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定，使心肌細(xì)胞發(fā)生壞死、凋亡、肥大等一系列反應(yīng)。MI早期梗死區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)退化，室壁變薄和擴(kuò)張，就是由于MMP-9 的活性和表達(dá)上升的作用下誘發(fā)，隨后TIMPs 被反饋激活而抑制病變進(jìn)程，膠原沉著增加，阻止梗死區(qū)擴(kuò)大，逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，改善心室泵血功能，加速梗死心肌的恢復(fù)，但膠原蛋白過度沉積將會(huì)導(dǎo)致心室舒張和收縮功能障礙，最終發(fā)生心力衰竭。此外，非梗死區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，主要由Ⅰ型膠原大量增多，導(dǎo)致Ⅰ/Ⅲ型膠原比率增加，誘發(fā)非梗死區(qū)心肌細(xì)胞的僵硬度上升，順應(yīng)性降低，最后導(dǎo)致心臟功能性紊亂。Rugmani 等人研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死早期可通過抑制MMP-9 延遲炎癥消退加了心功能不全。Kaden 等人發(fā)現(xiàn)，MMP-9在AMI早期就發(fā)生作用。譚永錦等人研究發(fā)現(xiàn)，在AMI 開始后患者中MMP-9 表達(dá)升高，且與較正常人有極顯著性差異（＜0.001）。Kelly 等人研究發(fā)現(xiàn)，AMI 后MMP-9 表達(dá)升高，血漿MMP-9 雙相分布與AMI 后的左室重構(gòu)和左室功能相關(guān)，并且左室重構(gòu)的程度與早期較高的MMP-9 水平相關(guān)，表明在MI 后的數(shù)周和數(shù)月可能出現(xiàn)較廣泛的左室重構(gòu)。以上研究均表明，MI 后也是通過提高M(jìn)MP-9 表達(dá)及活性，在細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生作用，最終導(dǎo)致了心肌細(xì)胞功能紊亂，誘發(fā)心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的心功能障礙。

1.3 MMP-9在心肌梗死后骨髓干細(xì)胞動(dòng)員中的作用

心肌梗死后，無論是心肌干細(xì)胞，還是自體其他組織干細(xì)胞修復(fù)受損心肌都存在一個(gè)動(dòng)員的過程，而MMP-9 在介導(dǎo)干細(xì)胞動(dòng)員的過程中起著十分重要的作用。MMPs 在細(xì)胞外基質(zhì)降解中起著非常重要的作用，且只有其活化后，才具有蛋白水解酶活性。多數(shù)MMPs 的表達(dá)是由生長因子、激素、細(xì)胞因子等共同調(diào)控的。

干細(xì)胞在骨髓中處于靜止?fàn)顟B(tài)，組織損傷后，損傷局部釋放一些信號(hào)分子（如干細(xì)胞因子，SCF）到循環(huán)中，刺激MMP-9 釋放可溶性kit 配體，使骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞和造血干細(xì)胞從靜止到增殖。通過MMP-9 可溶性kit 配體的釋放還能使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSC）進(jìn)入到血管處，有助于干細(xì)胞池的分化和重建，這進(jìn)一步說明：MMP-9 在心肌壞死后對(duì)骨髓干細(xì)胞的動(dòng)員起重要作用。MMPs 在心肌梗死后粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）誘導(dǎo)干細(xì)胞動(dòng)員過程中也起著重要作用。G-CSF 通過MMPs 途徑動(dòng)員外周血干細(xì)胞的過程如下：G-CSF作用后，骨髓和外周血中的中性粒細(xì)胞數(shù)量增多活性增強(qiáng)；活化的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生第二信使介導(dǎo)MMPs釋放，從而降解細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)而促使造血干細(xì)胞釋放。此外，G-CSF 動(dòng)員后也可使血清IL-8 水平升高，刺激中性粒細(xì)胞釋放MMP-9，進(jìn)而破壞正常的髓血屏障，使造血干細(xì)胞釋放入外周血中。在G-CSF 動(dòng)員外周血干細(xì)胞過程中，可以通過兩個(gè)方面作用促使MMP-9濃度上升，一是直接刺激骨髓中性粒細(xì)胞及干細(xì)胞，二是通過骨髓SDF-1表達(dá)間接使MMP-9 在骨髓微環(huán)境濃度上升。MMP-9濃度上升導(dǎo)致膜結(jié)合SCF 脫落，誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞增殖、分化；除此之外，MMP-9濃度上升還可以通過SDF-1 的分解，讓SDF-1 在骨髓和外周血中濃度梯度降低，此反應(yīng)會(huì)使SDF-1的受體CXCR4表達(dá)增加，刺激動(dòng)員發(fā)生?？梢酝茢?，在干細(xì)胞動(dòng)員過程中，SDF-1/CXCR4及MMP-9可能是共同通路。

2 心肌梗死的運(yùn)動(dòng)干預(yù)與MMP-9表征研究展望

健康人在適度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后體成分和體質(zhì)的改變與MMPs多態(tài)性有關(guān)，與訓(xùn)練前相比，MMP-9的血漿水平顯著降低，并且MMP-9 與肌力增加關(guān)系密切，可能的機(jī)制是MMP-9 通過降解膠原支架和在骨骼肌纖維中順利地“滑動(dòng)”使骨骼肌發(fā)生重塑而實(shí)現(xiàn)的，因此，MMP-9 的低表達(dá)可能會(huì)使得更多的抗張力有效傳遞。大量研究顯示，心肌梗死后會(huì)使MMPs 表達(dá)上調(diào)，許多研究者也發(fā)現(xiàn)，MMP-9 在心肌缺血后的數(shù)分鐘內(nèi)表達(dá)即增高。心肌梗死發(fā)生后會(huì)使得心功能減低，心室重塑的發(fā)生等一系列變化，而在這其中MMP-9 又發(fā)揮著重要作用，因此，在心肌梗死后進(jìn)行適度的康復(fù)訓(xùn)練能夠降低MMP-9 的表達(dá)，進(jìn)而提升心功能，延緩心力衰竭，降低高血壓，其機(jī)制需要進(jìn)一步的研究，更好地為臨床服務(wù)。

2.1 心肌梗死的運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究進(jìn)展

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)MI后心臟產(chǎn)生多方面影響，如降低心肌間質(zhì)纖維蛋白含量、恢復(fù)肌絲滑動(dòng)異常、增加心肌β-腎上腺素受體、改善心功能、Na/Ca交換蛋白表達(dá)、降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性等。近年來，越來越多的研究與實(shí)踐證明，AMI 病人早期活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)療法是目前冠心病康復(fù)的關(guān)鍵，早期適度活動(dòng)不會(huì)增加病人的死亡率及并發(fā)癥的發(fā)生率，并且由于避免了臥床產(chǎn)生的肌無力導(dǎo)致血流速度降低靜脈血栓產(chǎn)生等，并且能夠有效催緊機(jī)體血液循環(huán)，提高心功能和心力儲(chǔ)備，有效地使機(jī)體提高了對(duì)外界環(huán)境的適應(yīng)性。文獻(xiàn)研究表明，早期運(yùn)動(dòng)康復(fù)護(hù)理對(duì)AMI 患者的預(yù)后起著至關(guān)重要的作用，它能明顯改善患者的心功能，促進(jìn)患者體力和心理狀態(tài)的恢復(fù)，從而改善預(yù)后，提高生活和工作質(zhì)量，減輕家屬和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。江鰲峰等人通過分組對(duì)比運(yùn)動(dòng)對(duì)無并發(fā)癥AMI患者的影響發(fā)現(xiàn)，在個(gè)體化運(yùn)動(dòng)后NTpro-BNP水平較基線值下降，左室射血分?jǐn)?shù)增加，而不運(yùn)動(dòng)患者沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)變化。不運(yùn)動(dòng)患者組心室舒張末徑在MI初期增加，而運(yùn)動(dòng)組患者組沒有太大變化。由此說明，合理的康復(fù)運(yùn)動(dòng)對(duì)無并發(fā)癥AMI 患者心臟收縮發(fā)揮一定促進(jìn)作用，并降低左心室的異常重構(gòu)。因此，AMI 病人早期運(yùn)動(dòng)能夠使心臟功能發(fā)生適應(yīng)性改變，并降低冠心病危險(xiǎn)因素，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化及冠脈閉死等。

2.2 運(yùn)動(dòng)提升MI后心功能與MMP-9表征的研究

MI 發(fā)生后，進(jìn)行適度的康復(fù)運(yùn)動(dòng)能夠有效地恢復(fù)心功能，改善心力衰竭，減少冠脈事件，降低死亡率、改善預(yù)后。劉志遠(yuǎn)等人對(duì)AMI 患者急性期和恢復(fù)期進(jìn)行6個(gè)月個(gè)體化的康復(fù)治療后進(jìn)行心功能評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)AMI 急性期和恢復(fù)期患者進(jìn)行康復(fù)治療可增強(qiáng)其心臟功能，改善心肌氧供。但運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練發(fā)揮上述有益作用的確切機(jī)制目前尚不完全清楚，且研究較少。AMI后康復(fù)運(yùn)動(dòng)有益和不利的結(jié)果均有報(bào)告。實(shí)驗(yàn)研究也表明，MI后運(yùn)動(dòng)可使心肌梗死面積擴(kuò)大或無影響，原因可能與運(yùn)動(dòng)負(fù)荷強(qiáng)度不同有關(guān)，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)通常有益。Xu等人觀察到MI后運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練大鼠除心肌間質(zhì)膠原含量降低外，左心室收縮末內(nèi)徑和左心室收縮/舒張功能均顯著改善。侯伊玲等人報(bào)道，在MI后早期進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可減輕MI模型大鼠左心室重塑，改善左心室收縮功能，降低非MI 區(qū)心肌間質(zhì)原膠原mRNA的表達(dá)；降低心肌MMP-2蛋白表達(dá)，而對(duì)MMP-9無明顯影響。

2.3 運(yùn)動(dòng)延緩慢性心力衰竭與MMP-9表征的研究

心肌中的MMPs可特異地降解細(xì)胞外基質(zhì)，影響心室重塑，而心室重塑是延緩心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，是決定慢性心力衰竭患者心功能及其預(yù)后的主要因素之一。近年來，有學(xué)者對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療，在降低其病死率及改善生活質(zhì)量方面取得一定療效，并且認(rèn)為，心功能Ⅱ或Ⅲ級(jí)的慢性心力衰竭患者進(jìn)行適度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是安全的。有研究也表明，慢性心力衰竭患者心室重塑與心肌組織MMPs表達(dá)的增加密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抑制MMPs的活化能夠明顯減輕心室重塑程度，延緩慢性心力衰竭的發(fā)生，而慢性心力衰竭患者心肌組織中的MMP-9表達(dá)與其血清MMP-9 水平有良好的相關(guān)性。吳濤等人的研究中，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著降低對(duì)急性冠脈綜合征患者M(jìn)MP-9 的水平，幫助患者恢復(fù)。因此，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能是通過降低其心肌組織中的MMP-9水平，減輕心室重塑的程度，使治療效果更顯著。

2.4 運(yùn)動(dòng)降低高血壓與MMP-9表征的研究

MI 后心肌會(huì)發(fā)生纖維化，這個(gè)特征代表了左心室重構(gòu)并伴隨有高血壓。浸潤性白細(xì)胞、心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在心臟修復(fù)的所有階段都分泌MMP-9，所以高血壓早期血管重構(gòu)中MMP-9在起重要作用。Li等人在高血壓心衰模型大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，心肌中MMPs活性增加，血循環(huán)中的MMPs也增加，其中MMPs 中主要的升高的是MMP-9，進(jìn)而升高的MMPs 促使膠原蛋白降解，使纖維性間質(zhì)增多，最終使心室增大，所以可以得出在此過程中MMP-9使高血壓模型心血管重構(gòu)加劇。因此，通過抑制MMP-9的表達(dá)能有效減輕心肌和血管重構(gòu)。

高血壓模型大鼠心血管重塑中MMP-9 不僅和細(xì)胞外基質(zhì)有密切關(guān)系，也可能和炎癥反應(yīng)相關(guān)。MMP-9通過刺激促炎癥細(xì)胞向修復(fù)性細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加劇炎癥反應(yīng)，幫助炎癥緩解。在高血壓發(fā)生發(fā)展中同樣炎癥扮演著重要的作用。Cicero 等人稱有計(jì)劃的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)對(duì)高血壓患者的炎癥反應(yīng)，血栓形成和血管重塑產(chǎn)生一定的影響。因此，通過適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠改善高血壓心臟病患者的心功能，延緩心肌肥大，促進(jìn)心室重建，而這些有可能是通過運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)MMP-9的影響而實(shí)現(xiàn)的，確切機(jī)制仍需做進(jìn)一步的研究與探討。此外，MMP-9 表征還與其他一些疾病有關(guān)系，如糖尿病，腦中風(fēng)等，通過適度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能有效改善不良狀況，這些對(duì)于進(jìn)一步研究MMP-9都提供了理論支持。

3 結(jié)語

MMPs 是細(xì)胞外基質(zhì)降解所必需的鋅離子依賴性的內(nèi)源性蛋白酶家族，是最重要的金屬酶之一，MMP-9在MI 后的炎癥反應(yīng)、骨髓干細(xì)胞動(dòng)員、心室結(jié)構(gòu)重塑過程中具有重要作用，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練降低高血壓，提升心功能，減輕心室重塑等均與MMP-9表征關(guān)系密切。進(jìn)一步開展運(yùn)動(dòng)與心肌梗死MMP-9表征研究，如運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)心肌MMP-9表達(dá)變化的影響機(jī)制，有利于提升心功能的適合運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，如何避免過強(qiáng)的細(xì)胞外基質(zhì)降解而維持MI后正常心室形態(tài)，減輕心室重塑以及運(yùn)動(dòng)是否還會(huì)通過增強(qiáng)除MMP-9 外的其他途徑動(dòng)員干細(xì)胞等一系列問題的研究，將為干細(xì)胞治療MI等一些疾病提供理論依據(jù)。