糖尿病與乙型肝炎病毒相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的關(guān)系

馬元吉 杜凌遙 白浪 唐紅

四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心，成都 610041

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的嚴(yán)重急性肝功能異常，其病情進(jìn)展快，病死率高[1-2]。部分ACLF患者合并其他慢性疾病，可能對(duì)患者診治及預(yù)后造成影響[3]。我國(guó)是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家，2020年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率為11.9%，患者人數(shù)高達(dá)1.25億[4]，其不僅增加臨床管理ACLF的難度，還容易誘發(fā)感染[5]，促進(jìn)ACLF的發(fā)生發(fā)展[2,6]。但糖尿病本身對(duì)ACLF患者預(yù)后的影響尚不完全明確。本研究旨在評(píng)估糖尿病與ACLF患者短期預(yù)后的關(guān)系，為臨床合理管理合并糖尿病的ACLF患者提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心建立的“人工肝治療臨床數(shù)據(jù)庫”中2018—2019年的HBV相關(guān)ACLF（HBV-ACLF）病例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）HBV-ACLF診斷符合中國(guó)重癥乙型病毒性肝炎研究小組（COSSH）提出的HBV-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，即慢性HBV感染病史至少6個(gè)月，出現(xiàn)急性肝功能異常，總膽紅素≥205 μmol/L且凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化值≥1.5，伴或不伴肝硬化；（2）均接受了內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上的人工肝治療，人工肝治療方案為局部枸櫞酸抗凝法雙重血漿分子吸附系統(tǒng)治療序貫血漿置換治療；（3）完成首次人工肝治療后90 d隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診或疑似肝癌，曾接受肝移植手術(shù)或肝部分切除術(shù)。本研究病例的糖尿病診斷經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)師會(huì)診確認(rèn)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》標(biāo)準(zhǔn)[8]。本研究通過四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：2020-650）。

二、研究方法

收集HBV-ACLF患者基本信息、疾病數(shù)據(jù)與治療數(shù)據(jù)、隨訪90 d時(shí)的預(yù)后情況（存活、死亡或肝移植）等資料，并根據(jù)合并糖尿病情況將患者分為合并糖尿病組（25例）和未合并糖尿病組（233例），對(duì)比分析兩組的差異，評(píng)估糖尿病與HBV-ACLF患者預(yù)后的關(guān)系。HBV-ACLF的疾病嚴(yán)重程度采用COSSH ACLF評(píng)分評(píng)估[7]，包括年齡、凝血功能、肝臟、神經(jīng)、腎臟、循環(huán)、呼吸等器官系統(tǒng)功能指標(biāo)。研究病例若在隨訪期間接受肝移植手術(shù)則視同死亡病例。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較均采用Mood中位數(shù)檢驗(yàn)；分類變量采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。糖尿病與HBV-ACLF患者預(yù)后的關(guān)系采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）。人口學(xué)特征（年齡、性別）、肝病特征（肝硬化、HBV DNA水平、其他合并肝?。?、合并其他慢性疾病、HBV-ACLF疾病嚴(yán)重程度（COSSH ACLF評(píng)分）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及人工肝治療次數(shù)等混雜因素被校正；敏感性分析逐步納入校正了的糖尿病與HBV-ACLF疾病嚴(yán)重程度、其他慢性合并疾病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、人口學(xué)特征、肝病特征、人工肝治療次數(shù)等混雜因素以評(píng)估主要分析結(jié)果的可靠性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、HBV-ACLF患者臨床特征

本研究共納入HBV-ACLF患者258例，年齡47.00（39.00，53.00）歲，范圍21～77歲，女性37例（14.34%），肝硬化202例（78.29%），合并其他肝病64例（24.81%），合并慢性疾病43例（16.67%），其中合并糖尿病25例 （9.69%），隨訪90 d病死率41.47%（107例）。相比未合并糖尿病組，合并糖尿病組患者的年齡更大，90 d病死率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.53，P=0.019；χ2=3.92，P=0.048），而性別構(gòu)成、肝硬化比例、合并其他肝病比例、COSSH ACLF評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及人工肝治療次數(shù)等其他臨床特征在兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。具體結(jié)果見表1。

表1 HBV-ACLF合并糖尿病組與未合并糖尿病組臨床特征比較

二、糖尿病與HBV-ACLF患者預(yù)后的關(guān)系

將HBV-ACLF患者人口學(xué)特征（年齡、性別）、慢性肝病特征（肝硬化情況、HBV DNA水平、合并肝病情況）、有無合并慢性疾病情況、COSSH ACLF評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及人工肝治療次數(shù)等納入建立的多因素Cox回歸模型分析（見表2），結(jié)果顯示，合并慢性疾病是HBV-ACLF患者90 d病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[校正的HR（aHR）=1.72，95%CI：1.04～2.84]，詳見表2模型1。

將慢性疾病分為糖尿病和非糖尿?。Ｐ?）、糖尿病等具體慢性疾?。Ｐ?），分別建立多因素Cox回歸模型分析，結(jié)果顯示糖尿病是HBV-ACLF患者90 d病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2模型2：aHR=1.93，95%CI：1.08～3.48；表2模型3：aHR=1.93，95%CI：1.07～3.48）。在上述3個(gè)模型中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與人工肝治療次數(shù)分別是HBV-ACLF患者90 d病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（aHR=1.09，95% CI：1.04～1.15）和獨(dú)立保護(hù)因素（aHR=0.89～0.90，95% CI：0.82～0.98）。

表2 HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的Cox回歸分析

敏感性分析顯示，糖尿病依然是HBV-ACLF患者90 d病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（aHR均＞1.80，P均＜0.05），白細(xì)胞計(jì)數(shù)與人工肝治療次數(shù)仍然分別是獨(dú)立危險(xiǎn)因素（aHR均＞1.07，P均＜0.01）和獨(dú)立保護(hù)因素（aHR：0.90，95% CI：0.82～0.98，P＜0.05）。

討 論

糖尿病為常見的慢性疾病，與慢性肝病、感染性疾病等的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，給人類健康帶來嚴(yán)重影響。有研究顯示糖尿病可促進(jìn)ACLF的發(fā)生發(fā)展[2,6]，研究糖尿病對(duì)ACLF患者預(yù)后的影響、對(duì)疾病的控制有積極意義。因此，臨床應(yīng)重視HBV-ACLF合并糖尿病的篩查和綜合管理，改善患者預(yù)后。

一、糖尿病是HBV-ACLF患者90 d病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

本研究利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估了糖尿病與COSSH ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]的HBV-ACLF患者短期預(yù)后的關(guān)系。在調(diào)整患者人口學(xué)特征、慢性肝病特征、COSSH ACLF評(píng)分、其他慢性疾病和白細(xì)胞計(jì)數(shù)等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)糖尿病是HBV-ACLF患者90 d病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明合并糖尿病的HBV-ACLF患者的短期預(yù)后更差，該結(jié)果與Hu等[9]及Lai等[10]的研究 類似。然 而，Duseja等[11]在慢性酒精性肝病基礎(chǔ)的亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）ACLF患者中未發(fā)現(xiàn)糖尿病與預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，而是發(fā)現(xiàn)超重與肥胖是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管原因不明，但由于超重與肥胖和糖尿病密切相關(guān)[12]，糖尿病對(duì)酒精性ACLF患者預(yù)后的影響并不能就此否定?？傊?，合并糖尿病的ACLF患者預(yù)后更差，應(yīng)重視對(duì)ACLF患者的糖尿病篩查，減輕肝臟損傷，促進(jìn)患者康復(fù)。

二、其他因素對(duì)HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的影響

諸多大樣本、多中心前瞻性研究證實(shí)，與感染診斷密切相關(guān)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)是HBV-ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7,13-15]。本研究將白細(xì)胞計(jì)數(shù)與包括了年齡和凝血功能、肝臟、神經(jīng)、腎臟、循環(huán)、呼吸等器官系統(tǒng)功能指標(biāo)的COSSH ACLF評(píng)分[7]等一起納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，也發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)是HBV-ACLF患者短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。人工肝治療是肝衰竭的重要治療手段之一，能顯著改善肝衰竭患者的短期預(yù)后[16-18]。本研究發(fā)現(xiàn)的人工肝治療次數(shù)是HBV-ACLF患者短期預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，和既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[19-20]，支持HBV-ACLF患者采用該項(xiàng)治療。

有研究顯示，年齡是HBV-ACLF患者短期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7,9,13-14]，本文顯示合并糖尿病的HBV-ACLF患者年齡更大，該發(fā)現(xiàn)與Lai等[10]在APASL ACLF患者中的發(fā)現(xiàn)類似，但多因素分析提示年齡并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原因可能與校正的混雜因素COSSH ACLF評(píng)分已包括年齡因素[7]有關(guān)。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與無糖尿病患者相比，糖尿病患者存在更高比例的肝硬化[21-22]，與本文結(jié)果一致。

肝硬化與COSSH ACLF患者預(yù)后的相關(guān)性存在不同的結(jié)果[14,19,21,23]。在本研究中，肝硬化并非HBV-ACLF患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該陰性結(jié)果在一定程度上也反映了肝硬化對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后的不確定影響。盡管合并糖尿病的HBVACLF患者存在肝硬化的比例高于未合并糖尿病患者，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.080），這可能與納入的合并糖尿病的HBV-ACLF患者病例數(shù)較少有關(guān)。

三、本研究的局限性

作為單中心非大樣本研究，糖尿病與HBVACLF預(yù)后的關(guān)系還需要更多研究印證。本研究沒有將糖尿病管理方案、血糖與糖化血紅蛋白等的控制水平等納入分析，可能影響了評(píng)估的準(zhǔn)確性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明馬元吉：數(shù)據(jù)分析、文獻(xiàn)查詢、文章撰寫、文章修改；杜凌遙：文獻(xiàn)查詢、文章修改；白浪：提出研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)分析，提供基金支持和論文指導(dǎo)；唐紅：提供基金支持，指導(dǎo)論文修訂