沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療老年射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭合并腎功能不全患者的療效觀(guān)察

馬瀟泓，王鳴，張維

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院心內(nèi)科，上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者心臟收縮能力正常，但松弛性和順應(yīng)性下降，可有一系列典型表現(xiàn)，其中勞力性呼吸困難會(huì)逐漸發(fā)展至端坐呼吸、難以平臥、夜間陣發(fā)性呼吸困難等，同時(shí)伴乏力和下肢水腫。我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)不斷加劇，老年HFpEF 患者合并腎功能不全的情況越發(fā)常見(jiàn)，且腎功能不全的患者治療難度更大［1-3］。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）以及血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑是臨床上HFpEF 患者的常用藥物，后者已被列為治療心力衰竭的I 類(lèi)推薦類(lèi)別，可有效控制死亡風(fēng)險(xiǎn)［4-5］，但目前相關(guān)研究仍較少，且該類(lèi)藥物對(duì)老年患者其他生化指標(biāo)（如心功能、腎功能及炎癥因子）的改善有待于進(jìn)一步明確。本研究以老年HFpEF 合并腎功能不全患者為對(duì)象，擬觀(guān)察沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的療效，以期為該類(lèi)群體的治療方案及評(píng)估指標(biāo)選擇提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料回顧性分析2020年1月—2021年6月復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院住院治療的老年HFpEF 合并腎功能不全患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥70 歲；（2）符合HFpEF 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（3）N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-typenatriuretic peptide，NT-proBNP）≥900 ng/mL，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%，估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR） 為60～89 mL·min－1·（1.73 m2）－1。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）收縮壓＜95 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；（2）血管神經(jīng)性水腫；（3）超聲證實(shí)腎血管狹窄。共納入112 例受試者，年齡70～86 歲，平均（77.6±5.2）歲。依據(jù)治療方案分為觀(guān)察組（n＝53）和對(duì)照組（n＝59），2 組性別、年齡和紐約心臟協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組一般資料比較［例（%）］

1．2 方法2 組均給予一致的基礎(chǔ)處理，涵蓋利尿劑和醛固酮受體拮抗劑等抗心衰藥。對(duì)照組口服氯沙坦鉀片（0.1 g，浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143030）50 mg，1 次/d。觀(guān)察組則服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（50 mg，瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001），收縮壓≤100 mmHg 者50 mg（4 周內(nèi)增加至100 mg），2 次/d；收縮壓＞100 mmHg 者100 mg，2 次/d。2 組療程均為24 周。

1．3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效［7］（1）顯效：NYHA 分級(jí)提高I～I(xiàn)I 級(jí)，且6 min 步行距離≥375 m；（2）有效：NYHA 分級(jí)提高I 級(jí)，且6 min 步行距離≥300 m；（3）無(wú)效：上述標(biāo)準(zhǔn)均不達(dá)標(biāo)。臨床有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心功能及生物標(biāo)志物 通過(guò)心血管超聲系統(tǒng)（飛利浦Epic 7c）測(cè)定治療前、后的LVEF 和左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。治療前、后抽取患者靜脈血，檢測(cè)NT-proBNP 和腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。

1.3.3 腎功能及炎癥因子 比較2 組治療前、后的eGFR、超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。通過(guò)慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究［8］公式測(cè)得eGFR。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)主要包括癥狀性低血壓、高鉀血癥或血管性水腫等。不良反應(yīng)發(fā)生率＝不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）描述，組間比較通過(guò)χ2或連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，通過(guò)均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較通過(guò)獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2 組臨床療效比較觀(guān)察組顯效12 例、有效40例、無(wú)效1 例，對(duì)照組顯效9 例、有效42 例、無(wú)效8 例。觀(guān)察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但2 組臨床有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（98.11% vs 86.44%，P＝0.055）。

2．2 2 組心功能及生物標(biāo)志物水平比較治療前，2組LVEDD、LVEF、NT-proBNP 和BNP 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，2 組治療后LVEF升高、LVEDD 減小、NT-proBNP 和BNP 降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組LVEF、LVEDD、NTproBNP 和BNP 治療前后的差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組心功能及生物標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 2 組心功能及生物標(biāo)志物水平比較（±s）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05。

_項(xiàng)目_________________________________________________________________________________________________________________________________對(duì)照組（n_＝59）_觀(guān)察組（n_＝53）_t_P LVEF （%）治療前 52.70 ±2.03 51.23 ±1.45 1.606 0.135治療后 57.63 ±3.06* 62.44 ±2.50* 6.665 0.001差值 4.95 ±0.85 8.77 ±1.31 18.080＜0.001 LVEDD （mm）治療前 62.32 ±4.02 62.14 ±4.05 0.236 0.814治療后 56.47 ±4.47* 52.37 ±6.63* 3.871 0.001差值 5.65 ±1.42 9.40 ±1.47 13.698＜0.001 NT-proBNP （ng·L －1）治療前 2 811.26 ±258.63 2 831.42 ±246.72 0.421 0.675治療后 1 062.14 ±220.42* 961.42 ±172.56* 2.671 0.009差值 1 744.69 ±209.55 1 870.36 ±174.31 3.428 0.001 BNP （pg·mL －1）治療前 827.25 ±40.65 829.04 ±40.51 0.233 0.816治療后 522.69 ±38.46* 489.25 ±40.25* 4.494 0.001___差值 303.69 ±27.48 338.55 ±30.60 6.315＜0.001

2．3 2 組腎功能及炎癥因子表達(dá)比較治療前，2 組eGFR、hs-CRP 和TNF-α 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，2 組治療后eGFR、hs-CRP 和TNF-α 降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組eGFR、hs-CRP 和TNF-α 治療前后的差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組腎功能及炎癥因子表達(dá)比較（±s）

表3 2 組腎功能及炎癥因子表達(dá)比較（±s）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05。

_項(xiàng)目 對(duì)照組（n＝59） 觀(guān)察組（n＝53） t P eGFR ［mL·min －1·（1.73 m2） －1］治療前 66.72 ±14.28 65.61 ±10.42 0.260 0.795治療后 46.46 ±9.83* 54.05 ±10.02* 4.043 0.001差值 20.16 ±3.66 11.32 ±2.07 29.743＜0.001 hs-CRP （mg·L －1）治療前 8.63 ±2.02 8.60 ±1.96 0.080 0.937治療后 4.25 ±1.26* 3.02 ±0.72* 6.247＜0.001差值 4.26 ±0.98 5.45 ±1.22 5.649＜0.001 TNF-α （ng·mL －1）治療前 35.05 ±7.69 36.33 ±8.26 0.849 0.938治療后 22.47 ±5.32* 17.17 ±3.25* 6.275＜0.001差值 12.86 ±3.40 19.80 ±3.64 10.392＜0.001

2．4 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀(guān)察組出現(xiàn)1 例高鉀血癥、3 例癥狀性低血壓，對(duì)照組高鉀血癥1 例、癥狀性低血壓5 例、血管性水腫1 例。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.55% vs 11.86%，P＝0.443）。

3 討論

研究顯示［9］，老年HFpEF 合并腎功能衰竭患者多伴有利尿劑抵抗、ACEI 無(wú)法使用、洋地黃中毒和血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）用藥中斷等情況，提示腎功能受損程度可能與心力衰竭預(yù)后相關(guān)。隨著HFpEF 病情加重，ACEI 和利尿劑等使用劑量也會(huì)增大，一定程度上加速了腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)［10］。因此，臨床上急需尋找在有效治療心衰基礎(chǔ)上能改善腎功能或減輕腎臟損傷的藥物。

老年HFpEF 患者發(fā)病時(shí)機(jī)體會(huì)出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大或纖維化等不良病理變化［11-12］。BNP 是一種多肽類(lèi)物質(zhì)，能夠有效擴(kuò)張心臟血管、控制心肌細(xì)胞肥大、促進(jìn)腎臟排鈉、降低醛固酮分泌速度、改善腎內(nèi)壓［13-14］。有學(xué)者認(rèn)為BNP 對(duì)心、腎及血管均有較好的保護(hù)作用，因而有利于心衰合并腎功能不全的患者［15］，提高心衰患者體內(nèi)BNP 可作為合并腎功能不全者的另一種治療策略［16］。阻斷人體內(nèi)具備降解BNP 作用的腦啡肽酶，可提高機(jī)體內(nèi)部BNP 系統(tǒng)活性，并以此激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS），最終發(fā)揮治療HFpEF 合并腎功能不全的良好效果［17］。

本研究觀(guān)察組所用藥物由沙庫(kù)巴曲（腦啡肽酶抑制劑）與纈沙坦（ARB 類(lèi)藥物）構(gòu)成［18］。研究顯示［19］，沙庫(kù)巴曲除了能抑制腦啡肽酶外，還能降低BNP 分解速度，且沙庫(kù)巴曲活性代謝成分能改變諸多血管活性肽水平，維持抗纖維化、抗氧化及炎癥因子的功效，因而可以擴(kuò)張血管，抑制交感神經(jīng)興奮、心肌纖維化和心肌肥大。此次研究，觀(guān)察組療效略?xún)?yōu)于對(duì)照組，但2組臨床有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本次研究納入樣本量較小有關(guān)。同時(shí)，2 組LVEDD、LVEF、NTproBNP、BNP、hs-CRP 及TNF-α 治療前后的差值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉效果更為顯著，不僅能改善心功能還能減輕藥物對(duì)腎臟的損傷，對(duì)緩解炎癥反應(yīng)也有較為積極的作用。現(xiàn)已證實(shí)［20］，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片可產(chǎn)生腎功能保護(hù)效果，對(duì)改善心力衰竭患者血肌酐、胱抑素C 等指標(biāo)有明顯效果，能抑制或阻斷近/遠(yuǎn)端腎臟中鈉的再吸收，增加尿流量及隨尿排出的鈉含量，繼而保護(hù)腎臟。值得一提的是，纈沙坦可抵消因RAAS 激活所引起的負(fù)面效應(yīng)，舒張血管［21］。因此，理論上HFpEF 合并腎功能不全患者應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉不僅能有效減輕利尿劑及ARB 等藥物的不良反應(yīng)，還能發(fā)揮較好的保護(hù)腎臟作用。根據(jù)本次研究，2 組患者治療后eGFR 均不同程度下降，提示患者腎功能改善有限，病情仍有所進(jìn)展，與既往報(bào)道有所出入，考慮本組患者≥75 歲比例較高，且多伴有各類(lèi)基礎(chǔ)疾病。李明軒等［22］認(rèn)為無(wú)論有無(wú)合并腎功能不全，65 歲及以上老年人群eGFR更低，且更易出現(xiàn)腎功能障礙，也是該類(lèi)群體死亡的危險(xiǎn)因素之一。劉慧等［23］則證實(shí)糖尿病和高血壓等基礎(chǔ)疾病與患者腎功能損傷密切相關(guān)，且為腎功能進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。但本次研究觀(guān)察組eGFR 下降幅度小于對(duì)照組，證實(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉有助于控制腎功能進(jìn)展。且2 組不良反應(yīng)發(fā)生率未見(jiàn)差異，可見(jiàn)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉和氯沙坦治療老年患者安全有效。本研究受條件限制未針對(duì)患者的年齡進(jìn)一步細(xì)化分層開(kāi)展對(duì)比研究，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)腎功能的影響機(jī)制有待于進(jìn)一步探究。

綜上，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療老年HFpEF 合并腎功能不全患者的效果顯著，相比于傳統(tǒng)ARB 類(lèi)藥物具有一定優(yōu)勢(shì)。