腸吉泰顆粒治療老年大腸癌患者術(shù)后肝郁脾虛型腹瀉的療效評價

程雪樺，賈明磊，洪慰麟，童佳鳳，任翱翔，叢軍，蔡淦，張征宇，韓力

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，上海 200040；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200040；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200040；4.上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院針灸科，上海 200040；5.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院脾胃病科，上海 200021；6.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科，上海 200040

以手術(shù)為主的綜合療法是大腸癌目前首要治療手段，然而結(jié)直腸癌患者術(shù)后發(fā)生的腸功能紊亂、排便習(xí)慣改變，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和精神心理狀態(tài)。在一項前瞻性、多中心的臨床研究中發(fā)現(xiàn)大腸癌非造瘺術(shù)后腹瀉的發(fā)生率為18.4%（27/147）［1］。目前公認(rèn)的引起腸癌術(shù)后排便異常的相關(guān)病因機制主要與術(shù)中肛口內(nèi)括約肌損傷、結(jié)直腸順應(yīng)性改變、腸黏膜損傷、膽酸吸收障礙等因素有關(guān)［2］。尤其對于老年患者而言，癌癥生存質(zhì)量是比生存率、病死率更全面反映患者術(shù)后恢復(fù)狀況和遠(yuǎn)期療效的評估手段，故探索大腸癌患者術(shù)后腹瀉的有效治療手段具有重要意義。

在我國中醫(yī)辨證論治已成為綜合治療中的重要組成部分，腸吉泰顆粒是全國名中醫(yī)蔡淦教授基于長期臨床實踐總結(jié)而成具有疏肝健脾治療泄瀉的經(jīng)驗方。前期基礎(chǔ)研究提示腸吉泰能調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏感性，對腸道P 物質(zhì)、肥大細(xì)胞、5-HT 一類內(nèi)臟敏感性相關(guān)指標(biāo)有影響［3］。本研究采用口服腸吉泰顆粒治療老年大腸癌術(shù)后肝郁脾虛型腹瀉，以期為推廣運用中醫(yī)綜合療法治療惡性腫瘤進一步提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 一般資料與樣本量估算本研究納入的72 例病例均為2018年3月—2021年3月華東醫(yī)院中醫(yī)科病房和門診收治的大腸癌術(shù)后肝郁脾虛型腹瀉的患者，采集所有患者臨床資料，年齡60～78 歲，男性34 例，女性38 例。

樣本量的估算基于主要終點，即用藥4 周后的有效率。查閱相關(guān)文獻及前期臨床觀察，對照組（p2）約為65%，預(yù)計腸吉泰的有效率（p1）可達89%，在這項隨機對照臨床試驗中如果試驗藥比對照組最多差10%可以接受，聯(lián)合規(guī)定α 水平為0.05，β 水平為0.1（1－β＝0.9），按照統(tǒng)計學(xué)原則計算得到，每組至少需要31 例患者；考慮研究過程中最大可能出現(xiàn)10%的脫落，因此，觀察組和對照組將按照1∶1的比例進行隨機化分組，每組36 例。

對應(yīng)的樣本量計算公式為：

1．2 診斷方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 大腸癌診斷符合國際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；腹瀉的診斷參照“中國腹瀉病診斷治療方案”［5］，臨床表現(xiàn)為排便次數(shù)増多，＞3～4 次/d，大便性狀稀薄、不成形，排便不規(guī)律，且排除外來致病菌性腸炎等其他腸道疾病。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［6］中肝郁脾虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：胃脘或脅肋部脹痛，食少納呆，便溏，大便不爽。次癥：情緒抑郁或急躁易怒，胸悶不暢，善太息，腸鳴矢氣，腹痛即瀉，瀉后痛減，舌苔白或膩，脈弦或細(xì)。主癥符合3項，其中胃脘或脅肋脹痛必備；或主癥2 項，其中胃脘或脅肋脹痛必備，次癥符合2 項即可診斷。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合大腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)且行保肛根治術(shù)；（2）符合腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)，就診前6 個月內(nèi)有1個月的腹瀉癥狀且排便次數(shù)＞3 次/d，大便質(zhì)地糊狀或水樣；（3）符合肝郁脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)；（4）年齡60～79歲，男女不限；（5）意識清晰，對自身排便情況有判斷能力；（6）簽署知情同意書，并自愿參加試驗。本項研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，已經(jīng)通過中國臨床試驗中心的審核，臨床試驗注冊號為ChiCTR1900025051。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）終未期大腸癌患者，預(yù)計生存期＜3 個月者；（2）行術(shù)后造瘺者；（3）在患大腸癌前有腸易激綜合征、腸道慢性炎癥性疾病等可能影響排便功能者；（4）合并嚴(yán)重心、肝或腎功能不全，或伴有腸吻合口瘺、呼吸衰竭、四級骨髓抑制者；（5）有精神疾患、認(rèn)知功能或言語表達障礙，難以配合臨床試驗者；（6）同期采用調(diào)節(jié)腸道功能的中西藥物或保健品，影響療效判斷者。

1.2.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）患者依從性差，不配合治療方案用藥或不再接受臨床檢測而失訪者；（2）試驗期間患者出現(xiàn)并發(fā)癥，不適宜繼續(xù)接受試驗；（3）試驗期間患者病情惡化，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件需終止臨床試驗者。

1．3 試驗設(shè)計和隨機方法本研究采用干預(yù)性研究，隨機平行對照的試驗方法。采用完全隨機設(shè)計分組，應(yīng)用SPSS26.0 軟件確立隨機種子后生成隨機數(shù)并發(fā)放，將編秩的隨機數(shù)按照升降排序，單號列入觀察組、雙號列入對照組，組間比例1∶1，每組36 例。隨機數(shù)字由專人發(fā)放、管理。

1．4 治療方法基礎(chǔ)治療包括： （1）積極治療基礎(chǔ)疾病，減少多重用藥；（2）加強飲食保健適當(dāng)減少纖維素食入，避免食用刺激性食物；（3）改善生活習(xí)慣：調(diào)暢情志，注意休息。

1.4.1 觀察組 在基礎(chǔ)治療上給予腸吉泰顆粒劑（炒白術(shù)15 g，炒白芍15 g，炒防風(fēng)9 g，陳皮6 g，烏梅6 g，炙甘草6 g 六味藥物組成，藥物由課題組提供劑量后委托江陰天江藥業(yè)有限公司制造，生產(chǎn)批號：1904365，代為加工包裝），每日兩次，每次1 包，療程4 周。

1.4.2 對照組 在基礎(chǔ)治療上給予口服中成藥復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊（商品名稱：谷參，地奧集團成都藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H51023598）口服，2 粒/次，3 次/日，觀察療程4 周。

1．5 觀察項目與療效評價

1.5.1 總體療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。（1）治愈：大便頻次、性狀恢復(fù)正常，伴隨癥狀消失（證候積分≥95%）；（2）顯效：大便頻次、性狀明顯改善，伴隨癥狀總積分較前減少70%以上；（70%≤證候積分＞95%）；（3）有效：大便頻次、性狀有所好轉(zhuǎn)，伴隨癥狀總積分較治療前減少30%以上；（30%≤證候積分＞70%）；（4）無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)者（證候積分＜30%）。改善率＝［（治療前肝郁脾虛證候積分－治療后肝郁脾虛證候積分）/治療前肝郁脾虛證候積分］×100%?？傆行剩剑ㄖ斡±@效病例＋有效病例）/總病例數(shù)×100%。

1.5.2 排便功能的觀察指標(biāo) （1）MSKCC 腸道功能問卷：對于排便次數(shù)的分級標(biāo)準(zhǔn)，大便日行數(shù)次的評分，得分越高，腸道功能越好。（2）糞便性狀：依據(jù)Bristol 糞便分級評分標(biāo)準(zhǔn)［7］，記錄評估治療前后糞便性狀評分。

1.5.3 中醫(yī)證候評分 參考肝郁脾虛證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，主癥根據(jù)無、輕、中、重分別記錄0 分、2 分、4 分、6 分，次癥記錄0 分、1 分、2 分、3 分。治療前后各評價1 次。

1.5.4 安全性評價 治療前后檢測患者血尿糞常規(guī)、肝腎功能和心電圖，隨訪期間記錄任何不良事件。

1．6 統(tǒng)計學(xué)分析數(shù)據(jù)使用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例和百分率表示，2 組比較采用χ2檢驗。計量資料數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。2 組比較，符合正態(tài)性分布與方差齊性檢驗的計量資料采用獨立樣本t 檢驗，不符合正態(tài)分布和方差齊性檢的計量資料采用秩和檢驗。組內(nèi)治療前后比較，所有計量資料符合正態(tài)分布的采用配對t 檢驗。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05，雙側(cè)檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料比較臨床試驗期間觀察組脫落例2例（1 例因自行口服健脾中成藥退出，1 例因失訪脫落），對照組脫落1 例（因失訪脫落），最終試驗完成者69 例，其中觀察組34 例、對照組35 例。2 組性別、年齡、病理分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2 組患者一般資料比較（±s）

表1 2 組患者一般資料比較（±s）

____________________________________性別（例）__________T__________________________NM_臨床分期（例）組別年齡（歲） 病程（個月）_________________________________________________________________男女____________________________________________________Ⅱ期______________________________________Ⅲ期觀察組（n＝34） 16 18 65.7 ±11.1 19.13 ±8.59 20 14_對照組（n＝35） 16 19 66.4 ±10.1 21.28 ±7.90 19 16

2．2 總體療效比較本次治療4 周后，觀察組的總有效率為94.1% （32/34），對照組為71.4% （25/35），2 組總有效率對比存在統(tǒng)計學(xué)差異，觀察組優(yōu)于對照組（χ2＝4.701，P＜0.05）。見表2。

表2 2 組患者的總體療效比較

2．3 MSKCC 腸道功能積分治療后對照組的MSKCC 積分無明顯改善（P＞0.05）但積觀察組的積分顯著顯上升（P＜0.05）。組間對比發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后的評分高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療后MSKCC 腸道功能積分對比（±s，分）

表3 治療后MSKCC 腸道功能積分對比（±s，分）

注： 與本組治療前后比較，*P＜0.05；與對照組差值比較，＃P＜0.05。

組別 治療前 治療后 治療前后差值觀察組（n＝34） 65.27 ±3.59 73.34 ±4.45* 8.07 ±1.78＃對照組（n＝35） 63.51 ±4.72 67.19 ±7.32 3.68 ±1.34

2．4 Bristol 糞便性狀評分比較治療后2 組Bristol糞便性狀評分均與治療前比較，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組間對比發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后的評分低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 治療后Bristol 糞便性狀評分對比（±s，分）

表4 治療后Bristol 糞便性狀評分對比（±s，分）

注： 與本組治療前后比較，*P＜0.05；與對照組差值比較，＃P＜0.05。

組別 治療前 治療后 治療前后差值觀察組（n＝34） 5.15 ±1.21 3.65 ±0.73* 1.50 ±1.21＃對照組（n＝35） 5.26 ±1.12 4.48 ±0.81* 0.77 ±1.00

2．5 肝郁脾虛證候積分比較治療后2 組肝郁脾虛證候積分均與治療前比較，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。組間對比發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后的證候積分低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2 組肝郁脾虛積分對比（±s，分）

表5 2 組肝郁脾虛積分對比（±s，分）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組差值比較，＃P＜0.05。

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2．6 安全性觀察2 組患者行常規(guī)生命體征采集、及三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖安全性指標(biāo)，所有病例觀察期間均未出現(xiàn)全身不良反應(yīng)。

3 討論

目前，大腸癌術(shù)后所出現(xiàn)的腹瀉、排便急迫感、便后不盡、肛門下墜感等癥狀對患者社會生活帶來很大困擾。尤其老年人腸道生理功能減退，大腸黏膜及肌層萎縮，同時伴隨著多病一體的特點，腸癌術(shù)后腸道功能紊亂影響了老年患者對后續(xù)輔助治療的配合度和適應(yīng)力。隨著對這一癥狀所造成后果的日益重視，人們不斷探索改善大腸癌術(shù)后腹瀉的有效途徑，以滿足老年患者的實際需要，提高其生存質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示觀察組總有效率（94.1%）高于對照組總有效率（71.4%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后2 組的肝郁脾虛證候積分、Bristol 糞便性狀評分均下降（P＜0.05）。組間比較中，治療后觀察組的肝郁脾虛證候積分，MSKCC 腸道功能積分以及Bristol 糞便性狀評分均高于對照組（P＜0.05），提示腸吉泰顆粒能緩解老年腸癌術(shù)后腹瀉的癥狀（排便性狀好轉(zhuǎn)、頻次減少）。安全性評價方面，2 組在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及肝腎功能異常。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腹瀉實為脾之運化失司，但與肝關(guān)系密切，肝之疏泄能協(xié)助及調(diào)節(jié)脾的運化。《醫(yī)方考》記載：“瀉責(zé)之脾，痛責(zé)之肝，肝責(zé)之實，脾責(zé)之虛，脾虛肝實，故令痛瀉?！笨梢姼篂a多與肝郁脾虛所致的中焦氣機升降失調(diào)有關(guān)。腸吉泰顆粒是著名中醫(yī)脾胃病科專家蔡淦教授在經(jīng)典名方“痛瀉要方”中加炙烏梅、炙甘草等藥的基礎(chǔ)上創(chuàng)制的臨床效方，功效疏肝健脾，前期臨床研究主要應(yīng)用于治療腹瀉型腸易激綜合征，根據(jù)中醫(yī)“異病同治”的治法特點，大腸癌老年患者因手術(shù)對生理屏障的破壞及術(shù)后心理創(chuàng)傷，常表現(xiàn)腹痛腹瀉、食欲不振、情志抑郁等癥狀，符合中醫(yī)肝郁脾虛證表現(xiàn)。因此，選用腸吉泰治療大腸癌術(shù)后肝郁脾虛型腹瀉契合病機，正如《素問·保命全形論篇》中指出“土得木而達”。烏梅味酸，能柔肝收澀止瀉，炙甘草補氣健脾，和中緩急，使脾健肝平，加此兩味取芍藥甘草湯之意，該經(jīng)方主治津液受損，陰血不足，筋脈失濡所致諸證，符合本病病機。甘草配伍烏梅、白芍能酸甘化陰，調(diào)和肝脾，柔筋止痛，可達生津止瀉的功效，同時還能有效改善術(shù)后患者口渴、神疲乏力、食欲不佳的癥狀。目前西醫(yī)學(xué)針對大腸癌術(shù)后腹瀉機制研究的文獻較少，但可能包括膽汁酸吸收不良、小腸細(xì)菌過度生長和回腸制動中斷等因素有關(guān)［8］。結(jié)合現(xiàn)代實驗研究發(fā)現(xiàn)［9］，痛瀉要方可以直接促進腸道益生菌生長，改善菌群豐度。炎癥因子及其導(dǎo)致的下游分子生物學(xué)效應(yīng)與腸道功能紊亂密切相關(guān)，腸吉泰可能通過疏肝健脾的療效來抑制結(jié)腸黏膜中抗炎癥因子IL-1β、TNF-α 的表達以及提高IL-10 表達［10］，調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子平衡以及調(diào)節(jié)菌群以達到“陰平陽秘”的效果，進而有助于進一步改善排便功能異常及相關(guān)癥狀，促進患者機體康復(fù)并縮短住院時間。

本次臨床研究發(fā)現(xiàn)腸吉泰能安全有效改善老年大腸癌術(shù)后肝郁脾虛型腹瀉的臨床癥狀和中醫(yī)證候。