乳酸脫氫酶/淋巴細(xì)胞絕對值對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后的影響*

施學(xué)兵，汪嘉佳

(安徽省銅陵市人民醫(yī)院：1.腫瘤內(nèi)科；2.血液科 244000)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)占整個非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的30%～40%，是一種最常見的NHL[1]。作為一種高度異質(zhì)性的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，DLBCL無論是腫瘤生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、治療反應(yīng)還是預(yù)后，都具有明顯的差異，約1/3的DLBCL患者初始難治或經(jīng)一線方案化療后復(fù)發(fā)[2]。DLBCL預(yù)后因素不僅有利于判斷患者的臨床預(yù)后，還有助于對患者進(jìn)行危險度分組，從而對不同組別患者進(jìn)行相應(yīng)的臨床干預(yù)。

用于判斷DLBCL患者預(yù)后的指標(biāo)主要包括國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)、基因表達(dá)譜 (gene expression profiling，GEP)、基因突變分析、基于免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)相關(guān)檢測及正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography，PET)分析等[3-4]。目前，隨著淋巴瘤治療方法的不斷進(jìn)步，單獨(dú)的IPI臨床價值有限，其他預(yù)后指標(biāo)在臨床上又難以普及。近年來，諸多研究表明乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和淋巴細(xì)胞絕對值(absolute lymphocyte count，ALC)對DLBCL患者預(yù)后具有重要意義[5-9]。本研究旨在探討LDH/ALC比值(LDH to ALC ratio，LAR)在DLBCL患者預(yù)后中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過回顧性分析，選取本院2014年5月7日至2021年5月26日確診的DLBCL患者50例，男28例，女22例；年齡26～85歲，中位年齡68歲；Ki-67 10%～90%，中位Ki-67 75%；根據(jù)Ann Arbor分期系統(tǒng)，Ⅰ期2例，Ⅱ期9例，Ⅲ期9例，Ⅳ期30例；結(jié)外侵犯部位數(shù)0～1個30例，>1個20例；IPI 0～3分26例，4或5分24例；血清LDH水平 116～1 785 U/L，中位LDH水平231 U/L；ALC(0.30～9.72)×109/L，中位ALC 1.23×109/L。所有患者均根據(jù)2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)確診為DLBCL，且均有完整的臨床治療與隨訪資料。所有患者均已接受至少4個周期R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星/表柔比星、長春堿類和潑尼松)或CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星/表柔比星、長春堿類和潑尼松)方案全身化療。本研究遵循的程序獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1數(shù)據(jù)收集

通過電子病歷系統(tǒng)查找并收集DLBCL患者首次化療前1周內(nèi)的靜脈血LDH水平及ALC。ALC從血常規(guī)結(jié)果獲得，血常規(guī)通過五分類血細(xì)胞計數(shù)儀以流式細(xì)胞技術(shù)法檢測；LDH檢測采用乳酸法。根據(jù)公式得出外周血LAR(LAR = LDH絕對值/ALC絕對值)。

1.2.2觀察指標(biāo)及隨訪

本研究觀察指標(biāo)為無進(jìn)展生存率(progression free survival rate，PFS)，研究終點(diǎn)為DLBCL患者經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)確診病情進(jìn)展或患者死亡。通過電話結(jié)合住院病歷資料對所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪時間3.1～77.0個月，中位隨訪時間12.3個月，共有23例出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡，27例無進(jìn)展生存。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，繪制受試者工作特征(ROC)曲線，兼顧靈敏度和特異度，以約登指數(shù)最大切點(diǎn)為臨界點(diǎn)，確定LAR臨界值；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，利用χ2檢驗(yàn)分析LAR與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系。應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線描述LAR與DLBCL患者PFS的關(guān)系；采用COX回歸分析研究各危險因素對DLBCL患者PFS的影響。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 LAR判斷DLBCL患者PFS臨界值的確定

LAR范圍32.92～4 958.33，中位LAR 193.45。ROC曲線顯示，LAR的最佳臨界值為244.95，靈敏度為73.9%，特異度為81.5 %，ROC曲線下面積(AUC)為0.778[95%CI(0.641，0.914),P=0.001]，見圖1。50例DLBCL患者中，高LAR組(LAR≥244.95)22例，低LAR組(LAR<244.95)28例。

2.2 LAR與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系

在DLBCL患者中，LAR與年齡、性別、Ki-67及結(jié)外侵犯部位數(shù)無明顯相關(guān)性(P>0.05)，與IPI和Ann Arbor分期相關(guān)(P<0.05)。IPI≥4的患者高LAR百分比明顯高于IPI<4的患者(79.2%vs.11.5%，P<0.001)。 Ann Arbor分期為Ⅳ期的患者高LAR百分比明顯高于分期Ⅰ～Ⅲ期的患者(56.7%vs.25.0%，P=0.027)，見表1。

圖1 LAR判斷DLBCL患者PFS的ROC曲線

表1 LAR與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系

2.3 生存分析

2.3.1Kaplan-Meier分析

Kaplan-Meier生存分析表明，高LAR組和低LAR組患者2年累積PFS分別為15.8%和66.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，見圖2。

2.3.2COX回歸分析

COX單因素分析提示，高Ki-67、高IPI、高LAR及Ann Arbor分期晚的DLBCL患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡的風(fēng)險明顯增加，高Ki-67、高IPI、高LAR及Ann Arbor分期晚是影響DLBCL患者PFS的危險因素，見表2。將上述4個變量一起納入COX多因素分析模型中，結(jié)果顯示：LAR是影響DLBCL患者PFS的獨(dú)立因素，見表3。

圖2 LAR與DLBCL患者PFS的關(guān)系

2.4 LAR聯(lián)合IPI對DLBCL患者PFS的預(yù)測能力

采用ROC曲線下面積(AUC)衡量IPI、LAR聯(lián)合IPI兩種模型對DLBCL患者PFS的預(yù)測能力，結(jié)果顯示：IPI判斷DLBCL患者PFS的AUC為0.698[95%CI(0.552，0.844)，P=0.017]，靈敏度為65.2%，特異度為66.7%；LAR聯(lián)合IPI判斷DLBCL患者PFS的AUC為0.754[95%CI(0.615，0.893)，P=0.002]，靈敏度為78.3%，特異度為66.7%,見圖3。

表2 50例DLBCL患者COX比例風(fēng)險回歸單因素分析

表3 50例DLBCL患者COX比例風(fēng)險回歸多因素分析

圖3 IPI及其聯(lián)合LAR判斷DLBCL患者PFS的ROC曲線

3 討 論

DLBCL是一種高度侵襲性NHL，利用預(yù)后因素對其進(jìn)行危險度分組有助于疾病的分層治療。既往，IPI一直作為判斷侵襲性NHL的重要預(yù)后因素，但是隨著利妥昔單抗聯(lián)合化療的應(yīng)用，不同危險組DLBCL患者的生存率均明顯提高，IPI的預(yù)測能力逐漸下降[10]。DLBCL的其他預(yù)后參數(shù)如GEP、基因突變分析、PET-CT等，因價格及技術(shù)原因，臨床上都難以廣泛應(yīng)用。因此，進(jìn)一步尋找經(jīng)濟(jì)實(shí)用且可靠性較強(qiáng)的DLBCL預(yù)后指標(biāo)很有必要。

CHUNG等[11]對46例DLBCL進(jìn)行回顧性研究，COX單因素分析發(fā)現(xiàn)血清LDH升高患者發(fā)生死亡的風(fēng)險是LDH正?；颊叩?.20倍(P=0.031)，進(jìn)一步多因素分析表明LDH是影響DLBCL患者總生存率(overall survival，OS)的獨(dú)立因素。GENG等[12]進(jìn)行的一項回顧性研究總計納入113例DLBCL患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高LDH水平與高D-二聚體水平相關(guān)，COX單因素及多因素分析均表明LDH水平升高與DLBCL患者的OS降低密切相關(guān)。近期RABINOVICH等[13]研究亦發(fā)現(xiàn)，LDH升高時DLBCL患者的OS明顯降低，進(jìn)一步分析表明LDH是患者OS的獨(dú)立影響因素。DEHGHANI等[14]研究表明，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞與DLBCL患者預(yù)后密切相關(guān)，較高的外周血調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞計數(shù)預(yù)示著患者獲得更好的化療反應(yīng)率及更低的疾病復(fù)發(fā)率。HOU等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照人群相比，新診斷為DLBCL的患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)計數(shù)均明顯降低；與IPI 0～2分DLBCL患者相比，IPI 3～5分患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞計數(shù)均有下降的趨勢。SHIN等[9]研究表明，確診時ALC減少與DLBCL分期晚、IPI高密切相關(guān)。以上表明，高LDH和低ALC是影響DLBCL患者預(yù)后的兩個重要危險因素。

國外學(xué)者KEANE等[16]將LDH、ALC兩個指標(biāo)組合起來，分析LAR對DLBCL患者預(yù)后的影響。該研究總計納入210例DLBCL患者，所有患者均接受R-CHOP方案化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高LAR組患者與低LAR組患者相比，5年P(guān)FS和OS分別下降了33.0%和30.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，高LAR組DLBCL患者的2年P(guān)FS明顯低于低LAR組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，這與上述研究結(jié)果一致。進(jìn)一步COX生存分析表明，高LAR組DLBCL患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡的風(fēng)險是低LAR組患者的4.840倍(P=0.001)；多因素分析提示，高LAR是影響DLBCL患者PFS的獨(dú)立危險因素。進(jìn)一步分析表明，LAR聯(lián)合IPI預(yù)測DLBCL患者PFS的效能優(yōu)于僅IPI。

綜上所述，LAR對DLBCL患者預(yù)后具有重要影響。LAR增高時，DLBCL患者PFS明顯下降，LAR是判斷DLBCL患者PFS的獨(dú)立預(yù)測因子，可作為IPI判斷患者預(yù)后一個很好的補(bǔ)充。此外，外周血LDH及ALC在臨床上容易獲得且成本低廉，利用LAR聯(lián)合IPI判斷DLBCL患者的PFS在臨床上值得推廣。