我國重離子治療系統(tǒng)臨床應用研究進展

杜曉月 劉艷麗 劉宇琴＊ 強曉婷 劉蓉 劉雙慧 劉剛 羅妍 楊亞娟 鄭山

1 甘肅省藥品和醫(yī)療器械不良反應監(jiān)測中心 （甘肅 蘭州 730070）

2 蘭州大學公共衛(wèi)生學院 （甘肅 蘭州 730000）

內容提要：重離子放療作為當前最先進的腫瘤放療技術，其優(yōu)越性顯著，發(fā)展迅速。目前國內運營的醫(yī)用重離子加速器分別在上海質子重離子腫瘤中心和甘肅武威重離子腫瘤治療中心。通過對現有重離子治療系統(tǒng)的技術指標及臨床應用現狀進行綜述，為明確我國當前惡性腫瘤的重離子治療進展提供依據。

惡性腫瘤是威脅全人類健康的重大疾病，國際癌癥研究機構調查數據（GLOBOCAN 2020）表明，癌癥已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題，2020年全球新發(fā)癌癥病例和死亡病例分別達1930萬例和1000萬例[1]。其中，中國占比分別為24%和30%，造成了沉重的疾病負擔和社會經濟負擔[2]。惡性腫瘤的治療手段包括放療、化療及手術治療，近年來隨著核技術及生物科學技術的發(fā)展，放射治療取得了良好進展。在目前癌癥放療的各項技術中粒子放療法被普遍認為是最先進的放療技術，其良好的治療效果也得到臨床驗證。質子和重離子是最常用的放療粒子，具有以下兩個特點：獨特深度的劑量分布、相對較高的生物學效應，治療時可以準確定位腫瘤，且氧依賴性小，對腫瘤細胞殺傷力大，同時又對周圍組織損傷相對較小[3,4]。因此，重離子射線被贊譽為21世紀最理想的放療用射線[5]。應用于放射治療的重離子通常為碳離子，我國碳離子放療的研究起步較晚，目前國內有2臺醫(yī)用碳離子加速器在運營。2015年上海市質子重離子醫(yī)院正式投入運營，該院引進了德國醫(yī)用質子重離子加速器設備，2019年9月，中國第一臺醫(yī)用重離子加速器—碳離子治療系統(tǒng)獲得了由國家藥監(jiān)局下發(fā)的注冊許可證，該治療系統(tǒng)位于武威重離子中心。本文就國內兩臺儀器在硬件設計及惡性腫瘤的臨床治療等方面展開綜述。

1.我國重離子治療系統(tǒng)

1.1 上海市質子重離子治療系統(tǒng)

上海市質子重離子醫(yī)院（Shanghai Proton and Heavy Ion Center，SPHIC）引進的質子重離子設備（IONTRIS系統(tǒng)）采用了德國西門子技術，治療室包括3間水平束和1間45°束，可滿足不同種類、位置、深度的腫瘤定位及照射要求[6]。系統(tǒng)包括直線加速器、束流傳輸系統(tǒng)、離子源、治療系統(tǒng)、同步環(huán)等重要組成部分，而同步加速器可加速粒子（質子、重離子），其中質子的能量范圍為50～221 MeV/u，重離子的能量范圍為85～430 MeV/u，同時能量具有可調節(jié)性[7]。在治療惡性腫瘤時，質子或重離子射線在同步加速器中可被加速到光速的70%（約21×104km/s）時引出，并迅速射入人體。與常規(guī)放療射線不同的是，該粒子射線到達病灶之前可將能量保持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)，在到達病灶瞬間可以釋放大量能量，以殺滅腫瘤病灶中的腫瘤細胞并伴隨著能量的快速衰減[8]。治療的整個射程形成了“Bragg峰”的能量釋放軌跡，這保證了在對周圍正常組織損傷較小的情況下，實現了對腫瘤細胞的強大殺滅效應[9]。另外，上海市引進的IONTRIS系統(tǒng)針對隨呼吸運動的腫瘤靶體，首次運用了呼吸門控治療技術，該系統(tǒng)配置有獨特的呼吸探頭，可以根據患者呼吸運動時所產生的呼吸位移變化來控制粒子束流，并根據腫瘤形狀的變化實時調整粒子射束，這大大提高了運動器官靶體的治療精度，也是IONTRIS系統(tǒng)重要的特點和優(yōu)勢[10]。

1.2 武威碳離子治療系統(tǒng)

基于蘭州重離子加速器（HIRFL）的相關設計經驗，中國科學院近代物理所的研究人員通過多次束流實驗驗證，最終采取回旋加速器結合同步加速器的方案，成功設計出目前世界上周長最短的醫(yī)用碳離子同步加速器。

該碳離子治療系統(tǒng)采用了三階共振慢引出技術，其多項關鍵性能指標達到國際先列，其中束流引出率達90%以上，引出束流占空比達到95%，而束流的關斷時間則＜500μs。治療系統(tǒng)配置了垂直、水平、45°以及“水平+垂直”治療頭，通過多個不同角度的治療頭可對多個角度束流進行掃描，同時具備點和均勻掃描兩種技術模式，這提高了該碳離子治療系統(tǒng)可治療的腫瘤范圍，適于治療在不同解剖部位和方位的腫瘤[11,12]。

1.3 上海市及武威重離子治療系統(tǒng)技術指標對比

表1為上海市及武威重離子治療系統(tǒng)技術指標對比表，從治療室個數、粒子種類、加速方式等多個方面對國內兩臺儀器在硬件設計方面進行對比分析。由表1可知，武威碳離子治療系統(tǒng)擁有更全面的束流配送方式和能量調節(jié)方式，更高的強流范圍以及更精確的束斑掃描范圍，而上海市質子重離子治療系統(tǒng)同時有質子和重離子兩種粒子種類，擁有更多的治療室個數以及更高的能量范圍。

表1.技術指標對比表

2.我國重離子治療系統(tǒng)臨床應用研究

上海市質子重離子醫(yī)院是目前國內唯一具有質子重離子聯合放療技術的腫瘤?？漆t(yī)院。于2014年6月進行了臨床試驗，共入組患者35例，中位隨訪時間為27個月。受試者年齡范圍在36～80歲，中位年齡69歲，其中男性（31人，89%）多于女性（4人，11%）。隨訪結果表明，16例頭頸、胸部和腹腔腫瘤中，有1例顱底脊索瘤和1例轉移性肺癌局部復發(fā)，2例完全緩解，12例病情穩(wěn)定。19例前列腺癌在放療后均在生化控制中[13]。急性不良事件共發(fā)生25例33例次，發(fā)生率為71.43%。放療相關的并發(fā)癥和不良反應輕微，主要表現為口干、脫發(fā)、尿頻、尿急、色素沉著等1級不良反應，僅1例患者出現與放療相關的1級腦損傷，肺癌伴發(fā)的肺氣腫、肝癌伴發(fā)的肝硬化均未出現加重?？偟哪[瘤控制情況較好，特別是對X射線放療抗拒的顱底脊索瘤、軟骨肉瘤和腹膜后軟組織肉瘤[14]。

武威碳離子治療系統(tǒng)是國內首臺自創(chuàng)碳離子治療系統(tǒng)。截至2019年2月25日，共46例受試者完成臨床試驗，平均隨訪3個月。受試者年齡范圍在19～75歲，其中中位年齡為47歲，男性為30例（65%），女性為16例（35%）?；颊咧委煵课环植及^部15例、胸部5例、腹部8例、盆腔9例和四肢脊柱9例。在46例受試者中，有7例腫瘤病例使用點掃描技術進行治療，另外39例則使用了均勻掃描技術，其中有2例使用了呼吸門控技術。隨訪結果表明，46例腫瘤患者的局部控制率為100%，其中1例病例完全緩解，10例病例部分緩解，35例病例病情穩(wěn)定，無疾病進展的病例，驗證了碳離子放療技術的有效性。不良事件共發(fā)生45例246例次，發(fā)生率為97.83%，不良反應類型均為1～2級不良反應，不良反應癥狀以皮膚、黏膜及消化道反應為主，無3級以上不良反應發(fā)生，未發(fā)生與器械相關的嚴重不良事件。因此，碳離子放療的安全性同樣得到驗證[15]。

截止到2021年5月，上海市質子重離子醫(yī)院已治療腫瘤患者3 565例，年治療量居國際粒子治療機構前列。隨著臨床技術不斷突破，可收治40余種病種，主要圍繞鼻咽癌、顱內顱底腫瘤、肺癌、肝癌和前列腺癌及胰腺癌等展開臨床治療及研究[16]。相對發(fā)展較晚的武威重離子中心，目前已有316例患者接受重離子治療（含臨床試驗46例），主要集中于腦膠質瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌等14個病種，療效顯著，耐受性良好。此外，武威重離子中心創(chuàng)造了國內首例重離子治癌“旁觀效應”和“遠隔效應”，率先在國內開展了重離子乳腺癌治療、重離子膀胱癌治療[17]。

3.小結與展望

近年來，隨著科技的發(fā)展腫瘤的治療手段不斷更新迭代，但我國重離子放療系統(tǒng)的臨床應用，充分證明了重離子射線對于惡性腫瘤治療的優(yōu)越性。

首先無論是硬件配套設施還是相關技術指標，我國上海市質子重離子醫(yī)院質子重離子設備和武威碳離子治療系統(tǒng)均具有良好表現，呼吸門控技術以及多角度的治療頭和全面的掃描模式擴大了重離子技術可治療惡性腫瘤的范圍，某些技術指標水平達到國際前列。其次臨床實踐應用表明，重離子放療腫瘤患者的局部控制率和年生存率均有明顯的提高，且放療不良反應在可接受水平，表明我國重離子治療系統(tǒng)對惡性腫瘤具有良好療效，安全性同樣得到驗證。另外由于重離子射線因其獨特的能量特點，在對癌細胞殺傷效果好的同時對病灶周圍健康組織損傷小，特別是對于抗拒光子放療的腫瘤、乏氧腫瘤、不能耐受手術治療的腫瘤以及某些特殊部位難治性腫瘤，具有重要治療優(yōu)勢，這也將成為解決難治腫瘤的一道新的曙光[18]。此外，隨著重離子治療系統(tǒng)低分割研究的不斷發(fā)展，放療次數明顯減少，放療療程的縮短，大大地提高了治療依從性和腫瘤控制率[19]?？傊?，未來重離子放療治療腫瘤具有更廣闊的前景，也推進了更有效治療惡性腫瘤的醫(yī)學技術的更新和發(fā)展。

重離子放射治療癌癥的優(yōu)勢是毋庸置疑的，然而其發(fā)展尚存在不少限制因素。首先，放療技術與方案需要進一步突破和優(yōu)化，目前重離子放療引起的不良反應程度較輕，但發(fā)生率仍然很高，重離子放療癌癥的機制仍需要更深層次的探索和研究。其次是經濟因素，重離子放療系統(tǒng)本身的建設、運行及維護等成本較高，導致放療費用高昂，醫(yī)療保障體系和患者的經濟承受能力也是必須考慮的環(huán)節(jié)。相比于普通的光子加速器，重離子放射治療設施的能量較高，產生的輻射產物較多，其安全性和輻射防護的要求較高，嚴格完善的輻射防護管理建設是亟待解決的重大問題[19,20]。因此，提高重離子放療的療效，更加規(guī)范放射放量，更精確放射束流，并嚴格執(zhí)行輻射防護以最小化放療相關的不良反應，在具有良好治療效果的同時降低醫(yī)療成本費用，全方位提升患者的生存質量，是目前重離子治療所面臨重要發(fā)展挑戰(zhàn)，同時也將是重離子治療技術得到更高發(fā)展的機遇。

目前，重離子放療治療惡性腫瘤在我國具有良好的發(fā)展條件，如掌握先進的核心關鍵技術、良好的臨床試驗條件。此外中國科學院近代物理研究所自主研發(fā)的重離子腫瘤治療技術，建設成本方面比德國西門子技術降低了50%左右[21]。這表明我國重離子技術擁有較其他國家更低的價格成本，在眾多優(yōu)勢條件下，我國重離子治療技術將應用更加廣泛，發(fā)展更加快速，也將更好地造福腫瘤患者，為減輕個人和社會疾病負擔作出貢獻。