艾灸治療癌因性疲乏隨機對照試驗方法學和報告質(zhì)量評價研究

王歷剛,楊 柳*,王 瓏,梁小琴,薛 輝,陳柳茵,邱嚇花,黃碧春,圣 夏

1.福建中醫(yī)藥大學護理學院,福建350122;2.福建省立醫(yī)院

全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告指出，2020年全球癌癥新發(fā)病例約1 929萬人,中國癌癥發(fā)病率位居全球首位,嚴重威脅人類生命健康[1]。隨著治療技術水平的不斷提高,癌癥病人的生存率呈逐年上升趨勢；在延長病人生命的同時,也常伴隨著一系列的生理和心理問題,最突出的是癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)[2],疲乏在癌癥治療期間發(fā)生率為25%～99%[3]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(the National Comprehensive Cancer Network,NCCN)把癌因性疲乏定義為一種由腫瘤和(或)抗腫瘤治療引起令人不安的持續(xù)身體、情感和(或)認知方面主觀的精力衰竭感,嚴重影響病人身心康復、生命質(zhì)量及家庭和社會功能[4]。目前癌因性疲乏沒有明確的藥物治療方案,NCCN最新頒布的癌因性疲乏的臨床實踐指南中積極推薦包括中醫(yī)治療方案的替代補償療法[5]。艾灸是中醫(yī)學的重要組成部分，癌因性疲乏在中醫(yī)學中屬于“虛勞”范疇,以五臟虛損為主要表現(xiàn),需遵循“虛則補之”的治療原則[6]。以往的臨床試驗研究證實具有溫補效應的艾灸療法能有效緩解癌因性疲乏、提高機體免疫功能和生活質(zhì)量。隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)是評價干預措施最有效、最科學的手段,但其不合理的設計和報告可能會誤導臨床決策[7-8]。目前，艾灸治療癌因性疲乏的RCT數(shù)量不斷增長,但是對這些研究缺乏足夠的梳理,本研究基于國際公認的Cochrane偏倚風險評估工具和臨床試驗報告統(tǒng)一標準CONSORT聲明(Consolidate Standards of Reporting Trials),對已發(fā)表的艾灸治療癌因性疲乏的RCT進行全面分析,指出該領域RCT方法學和文獻報告方面存在的問題,對RCT的真實性和文獻質(zhì)量進行評判,為未來艾灸治療癌因性疲乏的高質(zhì)量研究提供改進依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

依據(jù)PICOS原則,納入標準如下。①研究對象(population,P)：符合國際疾病分類標準(ICD-10)確診的癌因性疲乏病人(不限制年齡、性別、種族、癌癥類型、癌癥嚴重程度、癌癥持續(xù)時間和疲勞程度)；②干預措施(intervention，I)：試驗組實施穴位艾灸,不限灸量、療程；③比較組(comparison，C)：對照組實施常規(guī)護理、治療；④結局指標(outcome，O)：主要結局指標包括癌因性疲乏、生活質(zhì)量；次要結局指標主要包括不良事件；⑤研究類型(study design，S)：RCT,不限語種。

1.1.2 排除標準

①重復發(fā)表的文獻；②報告數(shù)據(jù)不完整,且聯(lián)系作者未果的文獻；③非RCT文獻：會議論文、病例報告等。

1.2 文獻檢索策略

2名評價員獨立檢索電子數(shù)據(jù)庫,電子數(shù)據(jù)庫檢索時限均從各個數(shù)據(jù)庫建庫至2022年1月31日,檢索語言不限,包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Database)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science核心合集6個數(shù)據(jù)庫。檢索采用自由詞與主題詞、關鍵詞相結合的方法,中文檢索詞：艾灸、灸、癌、腫瘤、疲勞、虛勞、癌因性疲乏等；英文檢索詞：moxibustion、neoplasms、cancer、fatigue、cancer related fatigue、CRF等。

1.3 文獻篩選、資料提取與質(zhì)量評價

1.3.1 文獻篩選與資料提取

根據(jù)納入標準和排除標準,首先對文獻題目和摘要進行閱讀,排除不合格文獻后,再進行逐篇全文閱讀。資料提取由2名評價者使用統(tǒng)一的資料提取表獨立提取,具體信息有：①文獻基本信息包括作者、發(fā)表年份、樣本、疾病類型信息；②干預措施；③結局指標；④不良事件；⑤隨訪。

1.3.2 文獻質(zhì)量評價方法

遵循Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風險”評價標準[9]、CONSORT聲明[10]對納入文獻質(zhì)量一一進行質(zhì)量評價,意見不一致時雙方討論或由第3位研究者協(xié)助解決最終達成共識。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步共檢索出367篇文獻,剔重后獲得文獻243篇,通過閱讀文章標題和摘要,剔除不符合納入標準的文獻192篇；通過閱讀全文進一步篩選排除,最終確定納入評價文獻42篇[11-52]。文獻檢索流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程及結果

2.2 文獻發(fā)表時間分布

納入的42篇文獻中,文獻的發(fā)表時間主要集中在2012年—2021年,說明早些年艾灸在癌因性疲乏領域的運用和研究較少,自2016年以后,臨床研究的RCT數(shù)量逐漸增多,尤其在2021年趨勢明顯,表明近些年艾灸治療癌因性疲乏的臨床RCT已經(jīng)受到研究者的高度重視。見圖2。

圖2 文獻發(fā)表時間分布

2.3 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入文獻基本特征

(續(xù)表)

2.4 方法學質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風險”評價標準對納入的42篇RCT進行方法學質(zhì)量評價,其偏倚風險評估結果見表2。

表2 Cochrane偏倚風險工具評價納入42篇RCT偏倚風險

2.4.1 選擇偏倚

①隨機序列的產(chǎn)生：納入的文獻31篇(73.81%)選擇了隨機數(shù)字表、計算機分配等隨機分配方法,評估為低風險；2篇(4.76%)按照入院就診先后順序進行分組,評估為高風險；9篇(21.43%)僅僅提到了“隨機”“隨機分配”等字樣,并未描述具體隨機序列產(chǎn)生的方法,評估為不清楚。②分配隱藏：納入的文獻中僅有2篇(4.76%)選用密閉不透光的信封的形式,評估為低風險；剩余的40篇(95.24%)未具體描述分配隱藏的具體措施。

2.4.2 實施偏倚

納入的文獻中1篇(2.38%)明確對研究對象設置單盲,評估為低風險,剩余的41篇(97.62%)未具體描述是否對研究對象和干預者設置盲法,評估為不清楚。

2.4.3 測量偏倚

2篇(4.76%)對研究結果測評員實施盲法,評估為低風險；40篇(95.24%)未具體描述是否對結果評測人員實施盲法,評估為不清楚。

2.4.4 失訪偏倚

納入的42篇文獻都詳細描述了數(shù)據(jù)的報告情況并給予了統(tǒng)計學處理,評估為低風險。

2.4.5 發(fā)表偏倚

納入的42篇文獻都報道了所有相關結局指標無選擇性報道研究結果情況,評估為低風險。

2.5 CONSORT聲明評價

從CONSORT聲明條目評價艾灸治療癌因性疲乏的結果來看,該領域研究質(zhì)量普遍偏低,其報道質(zhì)量結果總結見表3。

表3 CONSORT聲明評價納入的42篇RCT報告質(zhì)量

2.5.1 受試者

CONSORT聲明評價中4a、4b、13a、13b、15、16等多個條目與受試者有關,本研究將關于受試者的內(nèi)容集中進行討論。①招募受試者：3篇(7.14%)文獻記錄了招募和隨訪的日期，可以讓研究者了解試驗背景,知道受試者招募、隨訪情況。②基線資料：納入的22篇(52.38%)文獻用表格的形式描述了每組的基線資料和臨床特征，將受試者的基本信息通過表格的形式詳細展示,可以使文獻閱讀者直觀地了解到各組間的相似性和差異性。

2.5.2 樣本量

樣本量過多會造成資源的浪費,樣本量過少得出的研究結論極易被認為是某種偶爾的可能性[53]。RCT中研究人員要選擇合適的樣本量計算方法,科學地選擇最優(yōu)樣本量以提升開展RCT的可信度。納入4篇(9.52%)文獻運用了樣本量公式計算出所需的樣本量。

2.5.3 結局評估

納入的42篇文獻中,大多數(shù)沒有詳細清楚地界定主要結局指標和次要結局指標,只有4篇(9.52%)文獻詳細描述了結局指標的效應值和精確值大小(包括95%CI),使得試驗結果更可靠。14篇(33.33%)文獻指出了試驗的局限性,這給后續(xù)的課題研究者提供了參考意見。29篇(69.05%)文獻在試驗報告的結果部分包含了正式的系統(tǒng)綜述,可以使文獻閱讀者了解到該領域與其他類似臨床試驗結果的關系。

2.5.4 其他信息

5篇(11.90%)文獻描述了試驗的設計方式。1篇(2.38%)文獻可以同時找到試驗的注冊號和獲取完整的研究方案,唯一的臨床注冊可以阻止變相的重復發(fā)表臨床試驗結果[54],推進臨床試驗信息的共享。

3 討論

本研究對艾灸治療癌因性疲乏的RCT文獻進行全面檢索和分析,從納入文獻的年限分布和文獻量來分析近些年對艾灸治療癌因性疲乏呈遞增趨勢,艾灸治療癌因性疲乏的熱度和關注度不斷增加,因此，采用嚴格的方法學和報告質(zhì)量評價標準來設計和報道艾灸治療癌因性疲乏的RCT非常有必要。研究結果得出大部分RCT未能達到國際上對臨床試驗研究設計、實施和報告的要求。目前方法學和報告質(zhì)量普遍偏低且存在隨機分配方案隱藏、盲法設計、樣本量估算、主次結局指標不明確等幾個主要問題。

針對研究結果發(fā)現(xiàn)的問題,本研究建議在艾灸治療癌因性疲乏的RCT方法學中考慮以下幾點：①中RCT中選擇優(yōu)質(zhì)的隨機分組方法能有效地減少偏倚的產(chǎn)生[55],隨機分組的方法優(yōu)先考慮計算機生成隨機數(shù)字器、隨機數(shù)字表法、扔硬幣等風險偏倚產(chǎn)生較低的分組方案,并且使用順序編號不透明密閉信封對隨機分配方案進行分配隱藏。傳統(tǒng)艾灸治療癌因性疲乏的盲法設置較為困難,如果操作手法無法設盲,可以將不同組別的受試者進行隔離治療；有學者認為,對于難以實施雙盲的RCT,采用評價者盲法,并采用嚴謹?shù)馁|(zhì)量控制,可以達到接近雙盲的設計的試驗效果[56]。有研究者根據(jù)熱輻射與艾灸產(chǎn)生的特定紅外波長一樣的作用原理,制備10.6 μm波長的紅外激光灸仿灸器具,在試驗中激光儀器操作員對隨機分配到真、假激光灸治療分配人員和方案不知情,儀器操作人員與治療人員之間沒有交流,避免實施偏倚,這給艾灸治療癌因性疲乏研究中對研究者設盲提供了一定的參考價值[57]。數(shù)據(jù)收集和分析者可以設成盲態(tài),避免對文獻結論分析造成偏倚。②文獻報道方面建議艾灸治療癌因性疲乏RCT中根據(jù)研究目的、結局指標性質(zhì)來選擇合適的樣本量計算公式,運用PASS、SAS、nQuery等軟件計算樣本量；詳細描述試驗設計方式、受試者分配入各組的比例；完整準確地說明艾灸治療癌因性疲乏主要結局指標和次要結局指標,并詳細說明主、次指標的測評時間和方法；CONSORT聲明建議所有的主、次結局指標要用95%CI表示估計值的準確性；建議用表格的形式呈現(xiàn)受試者的基線資料和臨床特征,可以高效、直觀地評估各組之間的相似性和差異性。隨著中國臨床試驗注冊中心平臺的建立和開放,在艾灸治療癌因性疲乏的RCT等臨床研究開展前,研究者需要完善試驗方案并注冊。最后建議對臨床參與研究人員進行系統(tǒng)培訓,提高科學素養(yǎng)。

4 小結

設計良好又實施得當?shù)陌寞煼転榕R床治療癌因性疲乏提供可靠的指導意義,在方法學設計上要嚴格遵循并細化隨機、對照、重復的重要原則,制定嚴謹?shù)姆桨?；在結果報告方面要時刻關注CONSORT申明清單并按照條目內(nèi)容進行報告,艾灸治療癌因性疲乏時要結合自身的臨床特點,客觀全面地描述研究結果,以期提高艾灸治療癌因性疲乏的RCT設計和評價水平，進而增強臨床可靠性和論證強度。