低劑量來那度胺聯(lián)合PCD、VAD方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤療效與毒副反應(yīng)

陳瑜 陶石 胡敏 符才波

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科,海南 海口 570100)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)好發(fā)于老年人，初診時(shí)多處于疾病晚期〔1，2〕，臨床常表現(xiàn)為貧血、腎功能不全等。MM與其他惡性腫瘤不同，MM患者需要長(zhǎng)期化療進(jìn)行治療〔3〕，因此，選擇合理的化療方案對(duì)改善MM患者的預(yù)后十分重要。長(zhǎng)春新堿+表阿霉素+地塞米松(VAD)是治療MM的經(jīng)典方案，近年來硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松(PCD)方案在MM的治療中也得到廣泛運(yùn)用，亦有學(xué)者研究指出，小劑量來那度胺可協(xié)同其他化療藥物增強(qiáng)抗腫瘤作用，且不增加不良反應(yīng)〔4，5〕，本研究旨在探討低劑量來那度胺聯(lián)合PCD、VAD方案治療老年MM的療效與毒副反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年8月至2021年8月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的106例老年MM患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為PCD組及VAD組各53例采用低劑量來那度胺聯(lián)合VAD方案治療。PCD組男36例，女17例；年齡62～79歲，平均(69.69±8.27)歲；骨髓瘤分型IgA 15例，IgG 25例，輕鏈型13例；國(guó)際分期體系(ISS)分期〔6〕：Ⅰ期17例，Ⅱ期24例，Ⅲ期12例。VAD組男34例，女19例；年齡60～79歲，平均(68.88±8.13)歲；骨髓瘤分型IgA 14例，IgG 24例，輕鏈型15例；ISS分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期26例，Ⅲ期9例。兩組一般資料比較差異不顯著(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)2017年修定的《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》〔7〕中對(duì)于MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)相關(guān)輔助檢查診斷為MM；③ 60～80 歲；④家庭經(jīng)濟(jì)狀況可承擔(dān)化療費(fèi)用；⑤患者及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并急危重癥者，如惡性腫瘤；②合并主要臟器疾病者；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間不足3個(gè)月；④合并感染者；⑤入組前1個(gè)月內(nèi)接受過大型手術(shù)治療；⑥對(duì)本研究所使用藥物過敏或無法耐受。

1.2治療方法 PCD組采用低劑量來那度胺聯(lián)合PCD方案治療：口服來那度胺膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20193006，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：10 mg)10 mg/次，1 次/d，第1～21天，如不能耐受可為第1～15天。在第1天靜脈滴注環(huán)磷酰胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：0.2 g)900 mg/(m2·d)，第1、4、8、11天快速皮下注射硼替佐米(國(guó)藥準(zhǔn)字H20173307，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：3.5 mg) 1.2 mg/(m2·d)，在第1、2、4、5、8、9、11、12天靜脈注射地塞米松(國(guó)藥準(zhǔn)字H32021329，江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 ml∶5 mg) 20 mg/d，每個(gè)療程 28 d，連續(xù)治療3個(gè)療程。

VAD組采用低劑量來那度胺聯(lián)合VAD方案治療：來那度胺服用方法同PCD組，在第1～5天靜脈滴注長(zhǎng)春新堿(國(guó)藥準(zhǔn)字H20068151，仁合熙德隆藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1 mg)0.4 mg/d，同時(shí)靜脈滴注表阿霉素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20123260，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg)15 mg/(m2·d)，在第1、2、4、5、 8、9、11、12天靜脈注射地塞米松(國(guó)藥準(zhǔn)字H32021329，江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 ml∶5 mg)20 mg/d，每個(gè)療程 28 d，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) 在化療3個(gè)療程結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行療效評(píng)估。①療效標(biāo)準(zhǔn)：參照國(guó)際骨髓瘤協(xié)作組的療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔8〕，評(píng)為6個(gè)等級(jí)，依次為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展( PD)?？傆行?OR)=(CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。②血清血紅蛋白、M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例比較：統(tǒng)計(jì)兩組化療前后血紅蛋白、M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例，采用全自動(dòng)血球計(jì)數(shù)儀檢測(cè)血紅蛋白，采用瓊脂糖電泳法檢測(cè)M蛋白水平，采用免疫電泳法檢測(cè)骨髓漿細(xì)胞比例。③血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血清β2-微球蛋白(MG)水平比較：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)VEGF和血清β2-MG水平。④T細(xì)胞亞群水平比較：采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平。⑤對(duì)比兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 化療后，PCD組CR 14例，VGPR 21例，PR 9例，SD 6例，PD 3例，OR 83.02%；VAD組CR 11例，VGPR 17例，PR 6例，SD 11例，PD 8例OR 64.15%。PCD組OR顯著高于VAD組(χ2=4.853,P=0.028)。

2.2兩組血清血紅蛋白、M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例比較 化療前，兩組血清血紅蛋白、M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例差異不顯著(P>0.05)；化療后，兩組血清血紅蛋白水平顯著升高，且PCD組顯著高于VAD組(P<0.05)，血清M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例水平顯著降低，且PCD組顯著低于VAD組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清血紅蛋白、M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例比較

2.3兩組血清 VEGF 和 β2-MG 水平比較 化療前，兩組血清 VEGF 和β2-MG 水平差異不顯著(P>0.05)；化療后，兩組均顯著降低，且PCD組顯著低于VAD組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清 VEGF 和 β2-MG 水平比較

2.4兩組T細(xì)胞亞群水平比較 化療前，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平差異不顯著(P>0.05)；化療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平顯著升高，且PCD組顯著高于VAD組(P<0.05)，兩組CD8+差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組T細(xì)胞亞群水平比較

2.5兩組毒副反應(yīng)比較 兩組腹脹、感染及總毒副反應(yīng)發(fā)生率差異不顯著(P>0.05)，但PCD組外周神經(jīng)毒性發(fā)生率顯著高于VAD組(P<0.05)，VAD組血細(xì)胞減少或缺乏發(fā)生率顯著高于PCD組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)比較〔n(%),n=53〕

3 討 論

MM是臨床常見血液系統(tǒng)疾病，具有較高的治療難度和較低的化療完全緩解率，臨床普遍認(rèn)為MM無法治愈，化療是治療MM的主要方式〔9〕。來那度胺可調(diào)節(jié)患者免疫功能、抗腫瘤〔10〕。VAD方案利用MM瘤細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢的特點(diǎn)，通過長(zhǎng)春新堿與多柔比星滅活更多的瘤細(xì)胞，但抑制效率有限，以硼替佐米為主的PCD方案在MM治療中得到了較為廣泛的應(yīng)用〔11，12〕。本研究發(fā)現(xiàn)，與低劑量來那度胺聯(lián)合VAD方案相比，低劑量來那度胺聯(lián)合PCD方案治療MM具有更顯著的近期療效。

漿細(xì)胞異常增殖時(shí)可分泌血清腫瘤標(biāo)志物M蛋白。因此，M蛋白也可作為診斷MM的依據(jù)〔13〕。已有研究表明，含硼替佐米的治療方案可以提高M(jìn)M患者的臨床總有效率，改善其生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間〔14〕。本研究結(jié)果與徐曉坤等〔15〕研究結(jié)果相符，證實(shí)了PCD方案在提高M(jìn)M臨床療效上的優(yōu)越性。究其原因，硼替佐米是新型的化療藥物，是可逆性蛋白酶體抑制劑，能夠明顯抑制血管新生的相關(guān)因子表達(dá)，抑制血管生成，調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡〔16〕。

有研究表明，血清VEGF水平升高提示患者腫瘤有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，代謝活躍的腫瘤細(xì)胞可分泌大量β2-MG，具有判斷骨髓瘤細(xì)胞增殖活性的診斷價(jià)值〔17〕。本研究結(jié)果說明低劑量來那度胺聯(lián)合PCD方案更有助于改善老年MM患者血清VEGF和β2-MG水平，抑制MM細(xì)胞增殖。

雷麗華等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療患者6個(gè)月兩組全血中 CD3+、CD4+比例和 CD4+/CD8+均明顯升高，與本研究結(jié)果一致，原因可能為硼替佐米解除了機(jī)體免疫抑制的微環(huán)境，降低了患者腫瘤負(fù)荷，進(jìn)而改善機(jī)體免疫功能〔19〕。

另外，本研究與既往研究〔4〕一致，提示臨床采用PCD方案時(shí)須注意控制劑量，以防外周神經(jīng)毒性的發(fā)生，必要時(shí)應(yīng)更換化療方案。

綜上，對(duì)于老年MM患者，低劑量來那度胺聯(lián)合PCD方案的有效率高于低劑量來那度胺聯(lián)合VAD方案，但其外周神經(jīng)毒性發(fā)生率更高，臨床治療中應(yīng)注意密切觀察，及時(shí)控制調(diào)整用藥劑量。