加味三黃枳術(shù)湯對糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證胃腸功能紊亂患者胃腸激素水平的影響

修方睿，米 杰，王世軍，蘇珊珊，王冬燕，劉 慧，周曉宇，高 祖

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科，山東 濟(jì)南 250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355）

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，約有1/3的糖尿病患者進(jìn)展為糖尿病腎?。?］。在全球范圍內(nèi)進(jìn)入終末期腎臟病的患者中約50%由糖尿病引起［2］。本病也逐漸上升為我國終末期腎臟?。‥SRD）及腎臟替代治療的第二位病因。就發(fā)病率和嚴(yán)重程度而言，本病都會為未來慢性腎臟病的診治帶來巨大的挑戰(zhàn)。糖尿病胃腸功能紊亂是糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為胃輕癱、功能性腹瀉、便秘、消化不良等，在糖尿病伴有腎臟并發(fā)癥的患者中，由于尿白蛋白排泄率的上升和腎小球?yàn)V過率（GFR）的下降，導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂，代謝物潴留，因此胃腸功能紊亂更為嚴(yán)重和常見，嚴(yán)重降低了糖尿病腎病患者的生存質(zhì)量并導(dǎo)致了其他并發(fā)癥發(fā)生率的升高。

糖尿病腎病胃腸功能紊亂以氣陰兩虛為本，以濕濁和瘀血為主要病理因素。大量臨床研究證明，中醫(yī)藥在降低蛋白尿、保護(hù)腎功能、改善胃腸功能、提高患者生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的療效與優(yōu)勢［3-4］。單純的西藥對癥治療如莫沙必利、多潘立酮、腸道益生菌［5］、消化酶及阿嗪米特等，均片面地糾正部分癥狀，增加藥品攝入量的同時使得部分患者胃腸和腎臟負(fù)擔(dān)增加，對于癥狀的改善片面且短暫?；诖?，本研究主要觀察課題組經(jīng)驗(yàn)方加味三黃枳術(shù)湯治療糖尿病腎病3～4期氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證胃腸功能紊亂的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 研究對象

選擇自2018年7月至2020年7月就診于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科門診及病房的糖尿病腎病3～4期氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證胃腸功能紊亂患者，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組32例和對照組31例。兩組一般資料，性別、疾病分期經(jīng)過χ2檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），年齡、病程經(jīng)過t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（P＞0.05），均具有可比性。見表1。研究得到山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證胃腸功能紊亂患者一般資料對比

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 糖尿病腎病診斷 主要參考《亞太腎臟病學(xué)會（APSN）臨床實(shí)踐指南：糖尿病腎病》［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病腎病分期依據(jù)Mogensen的病理生理分期［7］。

1.2.2 胃腸功能紊亂診斷 參考《羅馬Ⅳ：功能性胃腸病/腦-腸互動異?！罚?］中關(guān)于腹脹、惡心嘔吐、消化不良、腹瀉及便秘的診斷。

1.2.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 在證候判定方面主要參考國家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9-11］。中醫(yī)證型為氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合糖尿病腎病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且Mogensen分期為3～4期，尿白蛋白肌酐比值（ACR）≥30 mg/g，但無腎功能損傷，血肌酐（SCr）正常；②符合羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中對于腹脹、惡心嘔吐、消化不良、泄瀉、便秘中一條或多條診斷；③中醫(yī)證型為氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證；④病情平穩(wěn)，無明顯心衰、感染等應(yīng)激狀態(tài)；⑤神智清醒，無明顯智力障礙，了解本次研究內(nèi)容，問卷填寫完整，同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①消化系統(tǒng)器質(zhì)性病變：上消化道潰瘍、活動性炎癥、梗阻、腫瘤等器質(zhì)性疾病；②全身系統(tǒng)性疾病如系統(tǒng)性硬化癥等；③藥物因素如降糖藥等引起的胃腸道不適；④合并心、腦、肝和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者；⑤妊娠或準(zhǔn)備妊娠以及哺乳期婦女；⑥過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；⑦正在參加其他臨床研究的患者。剔除未按規(guī)定用藥，無法判定療效，資料不完善、依從性差的治療者。

2 方法

2.1 治療方法

兩組在臨床觀察期間，根據(jù)患者病情變化給予飲食、運(yùn)動、降糖、降壓和調(diào)脂等基礎(chǔ)治療，不能使用其他改善消化道癥狀的藥物。

對照組口服枸櫞酸莫沙必利片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990317，藥物規(guī)格每片5 mg，每盒24片），每次5 mg，三餐前空腹口服，連續(xù)治療8周。

治療組在對照組基礎(chǔ)上，給予加味三黃枳術(shù)湯口服治療。方藥組成：黃芪30 g，炒白術(shù)15 g，黃芩9 g，黃連9 g，酒大黃6 g，神曲15 g，陳皮9 g，枳實(shí)9 g，當(dāng)歸15 g，生地黃15 g，麥冬15 g，荷葉6 g。單味藥均為同批次購于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院門診藥房，經(jīng)山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥鑒定教研室鑒定藥材品質(zhì)。由山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院煎藥室制備，使用煎藥機(jī)（北京東華原醫(yī)療設(shè)備有限責(zé)任公司，型號YFML20），浸泡2 h，煎煮2次，混合煎出液至每劑400 mL，分2袋真空包裝，冷藏貯存。每次200 mL，每日2次，餐后溫服，日1劑。療程共計(jì)8周。

2.2 觀察指標(biāo)

①評價治療前后患者中醫(yī)證候積分［11］；②測定治療前后患者血糖、血清白蛋白（ALB）、胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）、胰高血糖素（GLC）、生長抑素（SS）水平；③記錄終點(diǎn)事件（3期DN患者進(jìn)入4期，或SCr升高，或需要透析，或發(fā)生心力衰竭、死亡等）的發(fā)生，計(jì)算終點(diǎn)事件發(fā)生率（組內(nèi)終點(diǎn)事件數(shù)/組內(nèi)患者人數(shù)×100%）；④每4周進(jìn)行安全性指標(biāo)評估：心率、血壓、心電圖、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、SCr、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、電解質(zhì)、ACR、血尿便常規(guī)。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療8周后進(jìn)行臨床療效評估，參考文獻(xiàn)［10-11］制定本研究療效判定標(biāo)準(zhǔn)，分為痊愈、顯效、有效、無效。治療后乏力神疲、胸悶腹脹、脘痞嘔惡、肌膚甲錯、納呆等中醫(yī)證候基本消失為痊愈（中醫(yī)證候積分減少≥90%）；治療后中醫(yī)證候明顯改善為顯效（中醫(yī)證候積分減少≥60%而＜90%）；治療后中醫(yī)證候改善不明顯為有效（中醫(yī)證候積分減少≥30%而＜60%）；治療前后無明顯改善為無效（中醫(yī)證候積分減少＜30%）。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總病例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述。兩組治療前一般數(shù)據(jù)對比采用t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率或者構(gòu)成比表示，脫落率采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)，終點(diǎn)事件采用Fisher確切概率法，臨床療效采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)以及秩和檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

3 結(jié)果

3.1 病例完成情況

研究開始共入組74例，脫落10例（觀察組6例，對照組4例），對照組1例進(jìn)入終點(diǎn)事件（由于疾病分期進(jìn)展），最終完成63例。

終點(diǎn)事件發(fā)生：對照組有1例由于疾病分期進(jìn)展進(jìn)入終點(diǎn)事件，停止觀察，終點(diǎn)事件發(fā)生率3.23%。觀察組無進(jìn)入終點(diǎn)事件患者，終點(diǎn)事件發(fā)生率為0。對兩組的脫落率（χ2=0.062，P=0.804）和終點(diǎn)事件發(fā)生率（Fisher’s exact test=1.000，P=0.500）進(jìn)行檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 兩組患者中醫(yī)證候積分變化比較

治療前兩組患者中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后各組患者中醫(yī)證候積分均較治療前提高（P＜0.001），且觀察組患者中醫(yī)證候積分的改善作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見表2。

表2 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證胃腸功能紊亂患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

表2 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證胃腸功能紊亂患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，分）

注：與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值觀察組 32 22.34±5.46 9.19±5.54▲ 10.008 ＜0.001對照組 31 21.77±4.67 17.26±4.68 3.960 ＜0.001

3.3 兩組患者總體臨床療效比較

治療8周后，觀察組總有效率87.50%（28/32），對照組為41.94%（13/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。兩組間秩和檢驗(yàn)分析各個療效層次差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組優(yōu)于對照組（P＜0.001）。見表3。

表3 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證胃腸功能紊亂患者治療前后總體臨床療效比較 例（%）

3.4 兩組患者治療前后血糖與血清白蛋白水平變化比較

①血糖：治療前，觀察組（6.22±1.50）mmol·L-1，對照組（5.79±1.69）mmol·L-1，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.084，P=0.283）。治療后，觀察組（5.98±1.36）mmol·L-1（組內(nèi)前后比較t=0.653，P=0.519），對照組（6.29±1.64）mmol·L-1（組內(nèi)前后比較t=-1.119，P=0.272）；治療后兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.801，P=0.426）。②ALB：治療前，觀察組（26.62±4.56）g·L-1，對照組（27.42±5.90）g·L-1，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.606，P=0.547）。治療后，觀察組（33.98±4.39）g·L-1（組內(nèi)前后比較t=-8.647，P＜0.001），對照組（28.75±5.42）g·L-1（組內(nèi)前后比較t=-0.893，P=0.379）。治療后觀察組患者ALB得到明顯提升，而對照組前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間比較，觀察組對ALB升高作用優(yōu)于對照組（t=4.213，P＜0.001）。見圖1。

圖1 兩組糖尿病腎病胃腸功能紊亂患者治療前后血糖和白蛋白（ALB）水平變化

3.5 兩組患者治療前后血中胃腸激素水平比較

治療前兩組患者血中MTL、GAS、GLC及SS水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者血中MTL、SS水平較治療前提高（P＜0.05），且觀察組患者M(jìn)TL、SS水平的提高作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者血中GAS、GLC水平較治療前降低（P＜0.05），且觀察組患者GAS、GLC水平的降低明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證胃腸功能紊亂患者治療前后血中胃腸激素水平比較（±s，ng/L）

表4 兩組糖尿病腎病氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證胃腸功能紊亂患者治療前后血中胃腸激素水平比較（±s，ng/L）

注：MTL為胃動素；GAS為胃泌素；GLC為胰高血糖素；SS為生長抑素。與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 時間 例數(shù) MTL GAS GLC SS觀察組 治療前 32 88.50±29.91 127.43±39.74 152.72±33.02 32.33±9.79治療后 32 162.92±34.46*▲ 72.62±25.21*▲ 89.65±35.02*▲ 56.25±20.90*▲對照組 治療前 31 96.97±25.53 120.79±32.13 146.80±36.56 31.67±10.55治療后 31 123.35±30.33* 98.51±38.03* 125.78±32.79* 45.77±13.87*

3.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

研究觀察過程中，對照組1例由于ACR升高導(dǎo)致疾病進(jìn)展而到達(dá)終點(diǎn)事件。兩組患者其余指標(biāo)如心率、血壓、心電圖、血尿便常規(guī)、AST、ALT、SCr、BUN、Cys-C、電解質(zhì)等安全性指標(biāo)均未出現(xiàn)異常。

4 討論

糖尿病腎病胃腸功紊亂是糖尿病腎病患者常見的并發(fā)癥，相比于單純的糖尿病胃腸功能紊亂，前者有癥狀重、療程長及治療困難的特點(diǎn)。糖尿病腎病胃腸功能紊亂可歸于中醫(yī)學(xué)消渴病腎病合并痞滿、嘔吐、泄瀉、便秘范疇，病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，以氣陰兩虛為本，瘀血、濕濁為標(biāo)，證屬氣陰兩虛、濕瘀互結(jié)。因此在糖尿病腎病胃腸功能紊亂患者的治療中，一方面需要延緩糖尿病導(dǎo)致的腎臟病變，另一方面則需要改善胃腸功能紊亂導(dǎo)致的營養(yǎng)不良。本研究針對糖尿病腎病胃腸功能紊亂氣陰兩虛、濕瘀互結(jié)證，以益氣養(yǎng)陰、活血祛濕為原則，采用自擬加味三黃枳術(shù)湯進(jìn)行干預(yù)治療，取得了滿意臨床療效。

所用中藥復(fù)方為經(jīng)驗(yàn)方，系在枳術(shù)湯基礎(chǔ)上加味而成。枳術(shù)湯起源于張仲景《金匱要略》治水飲病“心下堅(jiān)，大如盤，邊如旋盤”，方中僅枳實(shí)、白術(shù)二味藥，用以治療飲停氣滯心下。后李東垣于《內(nèi)外傷辨惑論》中記載張?jiān)氐蔫仔g(shù)丸：“二藥為細(xì)末，荷葉裹炒飯為丸，功能治痞、消食、強(qiáng)胃”。張?jiān)夭粌H改湯為丸，還調(diào)整了二藥的比例，將白術(shù)倍于枳實(shí)，以補(bǔ)養(yǎng)脾胃為主，理氣消脹為輔，在臨床是治療胃腸功能紊亂經(jīng)常加用的驗(yàn)方［12］。經(jīng)驗(yàn)方中黃芩、黃連、酒大黃既可以祛濕化濁，又可活血化瘀，神曲消食健胃，陳皮可增強(qiáng)原方燥濕健脾功效，黃芪、當(dāng)歸益氣活血，改善糖尿病腎病氣虛血瘀病理損傷［13-15］。除了益氣化濁，還應(yīng)當(dāng)明晰糖尿病陰虛為本燥熱為標(biāo)的病理基礎(chǔ)，加生地黃、麥冬以增強(qiáng)滋陰作用，荷葉可化濕和胃，生發(fā)陽氣調(diào)和整方，最終在治療基礎(chǔ)原發(fā)病的同時改善消化道癥狀。本組臨床數(shù)據(jù)也顯示，采用加味三黃枳術(shù)湯治療可明顯減輕糖尿病腎病胃腸功能紊亂所導(dǎo)致的消化系統(tǒng)癥狀體征，改善氣陰兩虛、濕瘀互結(jié)證候，有較好的臨床療效。

糖尿病腎病胃腸功能紊亂的產(chǎn)生，與糖尿病過程中多源醇代謝通路的激活以及糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的蓄積關(guān)系密切［16］。研究表明，胃腸神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致的腸壁內(nèi)神經(jīng)叢的腎上腺素能、膽堿能、5-羥色胺等神經(jīng)功能的紊亂，直接或間接導(dǎo)致了胃腸激素如MTL、GAS、GLC和SS的分泌失調(diào)［17-18］。同時，糖尿病引起的腎小球硬化、大量蛋白尿及低蛋白血癥，導(dǎo)致胃腸道水腫、消化吸收功能障礙，以及腎功能受損時對多種胃腸激素降解和清除的下降［19］，使得隨著糖尿病腎病的進(jìn)展，消化道癥狀也會逐漸頻繁和加重，而癥狀的加重與胃腸激素的失衡密切相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加味三黃枳術(shù)湯可明顯升高M(jìn)TL、SS，降低GAS、GLC，改善程度明顯優(yōu)于單用莫沙必利治療，可緩解腹脹、惡心嘔吐、消化不良、腹瀉及便秘等多種癥狀，同時升高ALB，改善患者營養(yǎng)狀況，減輕胃腸道水腫，進(jìn)一步改善消化道癥狀。集中體現(xiàn)了中醫(yī)理論的“整體思維”。在安全性方面，由于中藥復(fù)方組成復(fù)雜，使得當(dāng)代對其不良反應(yīng)的擔(dān)憂一直不斷，但本研究發(fā)現(xiàn)加味三黃枳術(shù)湯對患者血糖和安全性指標(biāo)幾乎無影響，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，加味三黃枳術(shù)湯治療3～4期糖尿病腎病胃腸功能紊亂氣陰兩虛兼濕瘀互結(jié)證，可緩解消化功能紊亂癥狀，改善營養(yǎng)狀況，臨床療效顯著，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)胃腸激素有關(guān)。