硒蛋白硫氧還蛋白還原酶3對腫瘤患者生存預(yù)后的影響

何傲月，趙 旭，郝 潔，史傳道，劉啟玲，孫 娜，曲傳勇，張榮強(qiáng)

1陜西中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，陜西咸陽 712046 2寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，銀川 750002

腫瘤已成為影響全球公共健康的一大問題[1-3]，中國在全球新發(fā)腫瘤病例中約占23%，在腫瘤導(dǎo)致的死亡病例中達(dá)到30%左右[4]。同時，居民因腫瘤導(dǎo)致的健康壽命損失，約為全球平均水平的兩倍[5]，因此，積極應(yīng)對我國目前腫瘤疾病負(fù)擔(dān)不斷增加的態(tài)勢已成為廣大醫(yī)務(wù)工作者的戰(zhàn)略任務(wù)之一[6]。近年來，硒及硒蛋白與腫瘤的關(guān)系研究成為腫瘤防治領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題之一。硒是一種必需微量元素，具有提高人體免疫機(jī)能、甲狀腺功能、保護(hù)修復(fù)細(xì)胞等多重生理功能。人體內(nèi)硒蛋白是硒元素的生化功能的表達(dá)形式[7]；硫氧還蛋白還原酶(thioredoxin reductase，TXNRD)家族是硒蛋白的重要成員，主要發(fā)揮維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、氧化還原平衡、抑癌等生物學(xué)作用[8-10]。該家族有3個成員：TXNRD1、TXNRD2、TXNRD3。TXNRD1主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，研究顯示其在許多腫瘤中都高表達(dá)；TXNRD2主要存在于線粒體中，它可以改善心功能，促進(jìn)心肌細(xì)胞和肝細(xì)胞的生長；TXNRD3主要存在于睪丸中，具有一定的青春期依賴性[11]。有報道TXNRD3具有催化氧化還原活性與廣泛的底物特異性，當(dāng)TXNRD3處于還原狀態(tài)時，一旦正常細(xì)胞發(fā)展為癌細(xì)胞，可以調(diào)控細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[12]。同時，TXNRD3高表達(dá)組的腫瘤侵襲力強(qiáng)，增殖速度快，凋亡率較低，轉(zhuǎn)移力較強(qiáng)[13]。然而，上述研究均為單病種單基因的研究，受研究技術(shù)、樣本含量等因素的影響，TXNRD3與腫瘤的關(guān)系尚無一致的結(jié)論，其作為腫瘤診斷和治療標(biāo)志物的潛力也鮮有報道。隨著基因測序技術(shù)快速發(fā)展，泛癌研究逐漸興起，開拓了腫瘤研究的視野，也彌補(bǔ)了單個腫瘤研究的不足，成為腫瘤研究的必然趨勢[14-15]。本研究從硒蛋白基因TXNRD3出發(fā)，采用泛癌分析的思路，首先探討其在人類33種惡性腫瘤中的表達(dá)情況，進(jìn)一步分析其對33種腫瘤生存預(yù)后的影響，并探討TXNRD3與腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞及免疫浸潤的相關(guān)性、免疫新抗原、免疫檢查點(diǎn)、腫瘤突變負(fù)擔(dān)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，隨后根據(jù)TXNRD3基因表達(dá)水平將樣本分為高低表達(dá)組，并對其進(jìn)行生物功能和信號通路的富集分析。通過上述分析旨在揭示TXNRD3對人類惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展的影響，為腫瘤的免疫治療和預(yù)后預(yù)測提供新的靶點(diǎn)，有利于加速對于腫瘤分子生物學(xué)的理解，從而對腫瘤的預(yù)防診斷和治療帶來幫助。

資料和方法

數(shù)據(jù)來源硒蛋白基因TXNRD3在31種正常人體組織中的mRNA測序數(shù)據(jù)來自基因型-組織表達(dá)研究項(xiàng)目(genotype-tissue expression，GTEx)數(shù)據(jù)庫(http：//commonfund.nih.gov/GTEx)，在21個腫瘤細(xì)胞系的表達(dá)數(shù)據(jù)來自癌癥細(xì)胞系百科全書(cancer cell line encyclopedia，CCLE)數(shù)據(jù)庫(https：//portals.broadinstitute.org/ccle)。

TXNRD3在腫瘤組織的表達(dá)硒蛋白基因TXNRD3在27種腫瘤組織及癌旁組織的mRNA測序數(shù)據(jù)及臨床信息數(shù)據(jù)來自癌癥基因組圖譜(the cancer genome atlas，TCGA)數(shù)據(jù)庫(https：//portal.gdc.cancer.gov)和GTEx數(shù)據(jù)集，為擴(kuò)大部分腫瘤組織相對應(yīng)的正常組織的樣本數(shù)，將TCGA數(shù)據(jù)集與GTEx數(shù)據(jù)集進(jìn)行合并，然后比較兩組的TXNRD3表達(dá)情況。

腫瘤患者生存期預(yù)后分析基于TCGA數(shù)據(jù)庫33種腫瘤組織TXNRD3表達(dá)數(shù)據(jù)，采用Kaplan-Meier分析TXNRD3對腫瘤患者生存預(yù)后的影響。首先將腫瘤組織中的TXNRD3表達(dá)水平通過二分法分為TXNRD3高表達(dá)組和TXNRD3低表達(dá)組，然后進(jìn)行單變量Cox生存分析和Kaplan-Meier分析，通過R4.0.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)可視化。

TXNRD3與腫瘤免疫浸潤的相關(guān)性分析腫瘤免疫浸潤細(xì)胞是一種具有抗原特性和浸潤性的細(xì)胞群，主要作用是識別和防御惡性細(xì)胞，為探討TXNRD3表達(dá)與不同類型腫瘤免疫浸潤水平的關(guān)系，首先從TIMER數(shù)據(jù)庫(https：//cistrome.shinyapps.io/timer)下載33種腫瘤的6種免疫浸潤細(xì)胞(B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)的得分?jǐn)?shù)據(jù)，使用R軟件包“estimate”分析，當(dāng)P<0.05或R>0.20時，為相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義。

TXNRD3與免疫新抗原的相關(guān)性分析腫瘤新抗原是癌細(xì)胞產(chǎn)生的新抗原，它可以成為T細(xì)胞特異性攻擊的靶點(diǎn)，從而殺死腫瘤細(xì)胞，主要由體細(xì)胞基因點(diǎn)突變、移碼突變、插入缺失突變、基因融合等導(dǎo)致，可分別計算每個腫瘤樣本的新抗原數(shù)量，探討TXNRD3表達(dá)與抗原數(shù)量的關(guān)系，當(dāng)P<0.05或R>0.20時，為相關(guān)性有統(tǒng)計學(xué)意義。

TXNRD3與腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的相關(guān)性分析腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutational burden，TMB)可反映腫瘤細(xì)胞中所含有的突變數(shù)目，是一種可定量生物標(biāo)志物。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)是由于重復(fù)單位的插入或缺失造成的腫瘤微衛(wèi)星長度的任何改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象。采用Spearman相關(guān)分析33種腫瘤組織TXNRD3表達(dá)與TMB的相關(guān)性和TXNRD3表達(dá)與MSI的相關(guān)性。

TXNRD3表達(dá)與DNA修復(fù)基因的相關(guān)性分析DNA修復(fù)基因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)的錯配修復(fù)機(jī)制，該機(jī)制的關(guān)鍵DNA修復(fù)基因可以維持人體基因組的完整性與穩(wěn)定性，這些基因丟失可能會導(dǎo)致DNA復(fù)制錯誤而難以被修復(fù)，使體細(xì)胞突變率較高，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體患癌。進(jìn)一步利用TCGA的表達(dá)譜數(shù)據(jù)評估TXNRD3表達(dá)與5個DNA修復(fù)基因：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM突變的相關(guān)性。

TXNRD3基因富集分析為觀察TXNRD3表達(dá)對腫瘤的影響，根據(jù)基因表達(dá)水平將腫瘤樣本分成高低兩組，使用基因富集分析探尋TXNRD3高低表達(dá)組的KEGG和HALLMARK基因集的富集情況，了解TXNRD3在影響腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中涉及的信號通路。

結(jié) 果

TXNRD3在正常組織和腫瘤組織中的表達(dá)及分布基于GTEx數(shù)據(jù)集分析正常人體正常組織TXNRD3的表達(dá)水平，結(jié)果顯示TXNRD3在31種正常組織中均有表達(dá)，但表達(dá)程度有差異(圖1A)。隨后根據(jù)組織來源分析從CCLE數(shù)據(jù)庫下載的各個腫瘤細(xì)胞系的測序數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示TXNRD3在腫瘤細(xì)胞系的21種組織中均廣泛表達(dá)但表達(dá)程度有差異(圖1B)。從TCGA數(shù)據(jù)庫中檢索20種腫瘤樣本中TXNRD3在癌變與鄰近癌中的差異表達(dá)模式，顯示大多數(shù)腫瘤在腫瘤組織中的TXNRD3的表達(dá)量高于正常組織(圖1C)。此外，考慮到TCGA中的正常樣本較少，又整合了GTEx數(shù)據(jù)庫中的正常組織數(shù)據(jù)和TCGA腫瘤組織數(shù)據(jù)，進(jìn)行27種腫瘤中TXNRD3表達(dá)差異分析，結(jié)果顯示在腎上腺皮質(zhì)癌、腎透明細(xì)胞癌(kidney renal clear cell carcinoma，KIRC)、卵巢漿液性囊腺癌、睪丸癌(testicular germ cell tumors，TGCT)、甲狀腺癌(thyroid carcinoma，THCA)、子宮內(nèi)膜癌(uterine corpus endometrial carcinoma，UCEC)腫瘤組織中TXNRD3的表達(dá)水平顯著低于正常組織，而在膀胱尿路上皮癌、乳腺浸潤癌(breast invasive carcinoma，BRCA)、膽管癌、結(jié)腸癌、膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭頸鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSC)、腎乳頭狀細(xì)胞癌(kidney renal papillary cell carcinoma，KIRP)、急性髓細(xì)胞樣白血病(acute myeloid leukemia，AML)、低級別膠質(zhì)瘤(brain lower grade glioma，LGG)、肺腺癌、肺鱗癌(lung squamous cell carcinoma，LUSC)、胰腺癌(pancreatic adenocarcinoma，PAAD)、前列腺癌、直腸腺癌、皮膚黑色素瘤腫瘤組織中TXNRD3的表達(dá)水平明顯高于正常組織(圖1D)。

TXNRD3：硫氧還蛋白還原酶3；BLCA：膀胱尿路上皮癌；BRCA：乳腺浸潤癌；CHOL：膽管癌；COAD：結(jié)腸癌；ESCA：食管癌；GBM：膠質(zhì)細(xì)胞瘤；HNSC：頭頸鱗狀細(xì)胞癌；KICH：腎嫌色細(xì)胞癌；KIRC：腎透明細(xì)胞癌；KIRP：腎乳頭狀細(xì)胞癌；LGG：低級別膠質(zhì)瘤；LIHC：肝細(xì)胞癌；LUAD：肺腺癌；LUSC：肺鱗癌；PAAD：胰腺癌；PRAD：前列腺癌；READ：直腸腺癌；STAD：胃癌；THCA：甲狀腺癌；UCEC：子宮內(nèi)膜癌；ACC：腎上腺皮質(zhì)癌；CESC：宮頸鱗癌和腺癌；AML：急性髓細(xì)胞樣白血?。籓V：卵巢漿液性囊腺癌；SKCM：皮膚黑色素瘤；TGCT：睪丸癌；UCS：子宮肉瘤；N：正常；T：腫瘤；TPM：每百萬轉(zhuǎn)錄本；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

TXNRD3對不同腫瘤的預(yù)后意義生存分析計算33種腫瘤的TXNRD3表達(dá)與總生存期的關(guān)系表明，TXNRD3可以顯著影響KICH(HR=1.42，P=0.004)、PAAD(HR=1.14，P<0.001)、SARC(HR=1.06，P=0.016)、THCA(HR=1.20，P=0.046)、THYM(HR=1.10，P=0.035)、UCEC(HR=1.05，P=0.044)的總體生存率(圖2)，TXNRD3表達(dá)與患者結(jié)局顯著相關(guān)的腫瘤的Kaplan-Meier曲線顯示，TXNRD3低表達(dá)組患者的生存時間較長而高表達(dá)組患者的生存時間顯著縮短(圖3)。

DLBC：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；MESO：間皮瘤；PCPG：嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤；SARC：肉瘤；THYM：胸腺癌；UVM：葡萄膜黑色素瘤

由于可能存在非因腫瘤死亡的因素，接著分析了在33種腫瘤中的TXNRD3表達(dá)與疾病特異性生存期的關(guān)系，結(jié)果顯示TXNRD3可以顯著影響KICH(HR=1.43，P=0.011)、PAAD(HR=1.17，P<0.001)、UCEC(HR=1.07，P=0.004)。進(jìn)一步分析與無病間隔的關(guān)系，結(jié)果顯示TXNRD3可以顯著影響ESCA(HR=1.10，P=0.004)、PAAD(HR=1.57，P<0.001)。同時分析與預(yù)后無進(jìn)展間隔的關(guān)系，結(jié)果顯示TXNRD3可以顯著影響ACC(HR=1.19，P=0.002)、KICH(HR=1.26，P=0.028)、PAAD(HR=1.17，P<0.001)、UCEC(HR=1.05，P=0.016)。同時，生存分析相關(guān)的Kaplan-Meier曲線顯示TXNRD3低表達(dá)組的患者生存時間較長，通過這4種生存結(jié)果分析顯示TXNRD3可以顯著影響的共同腫瘤是PAAD。

TXNRD3與腫瘤免疫浸潤的相關(guān)性R軟件包“estimate”分析結(jié)果顯示TXNRD3的表達(dá)與腫瘤的免疫浸潤水平相關(guān)，特別是在KIRC、LUSC、PAAD中。在KIRC中，TXNRD3的表達(dá)水平與B細(xì)胞(R=0.236、P<0.001)、CD4+T細(xì)胞(R=0.162、P<0.001)、樹突細(xì)胞(R=0.197、P<0.001)、巨噬細(xì)胞(R=0.313、P<0.001)、中性粒細(xì)胞(R=0.237、P<0.001)呈顯著正相關(guān)。在LUSC中，TXNRD3的表達(dá)水平與樹突細(xì)胞(R=-0.169、P<0.001)、中性粒細(xì)胞(R=-0.200、P<0.001)呈顯著負(fù)相關(guān)。在PAAD中，TXNRD3表達(dá)與CD8+T細(xì)胞(R=0.578，P<0.001)、樹突細(xì)胞(R=0.440，P<0.001)、巨噬細(xì)胞(R=0.511、P<0.001)、中性粒細(xì)胞(R=0.420，P<0.001)呈顯著正相關(guān)(圖4)。

DC：樹突細(xì)胞；M?：巨噬細(xì)胞；NE：中性粒細(xì)胞

TXNRD3的表達(dá)與免疫檢查點(diǎn)基因和免疫新抗原的相關(guān)性提取常見的免疫檢查點(diǎn)基因，分別計算其與TXNRD3的表達(dá)相關(guān)性，結(jié)果顯示TXNRD3的表達(dá)與不同類型的腫瘤，如KIRC、AML和PAAD中免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)水平呈顯著正相關(guān)(圖5A)。TXNRD3表達(dá)與新抗原數(shù)量的關(guān)系顯示在KIRP、LIHC、LGG中TXNRD3的表達(dá)與新抗原數(shù)量的關(guān)系有統(tǒng)計學(xué)意義，并且在KIRP(R=0.196，P=0.012)、LIHC(R=0.189，P=0.008)、LGG(R=0.170，P=0.017)中TXNRD3的表達(dá)與新抗原的數(shù)量呈正相關(guān)(圖5B)。

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

TXNRD3表達(dá)與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和腫瘤突變負(fù)荷的相關(guān)性Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示TXNRD3在BRCA、DLBC、ESCA、HNSC、AML、PAAD、SARC、STAD、THCA中的表達(dá)與TMB的關(guān)系有統(tǒng)計學(xué)意義，TXNRD3表達(dá)在HNSC、AML、STAD中與TMB呈正相關(guān)，在BRCA、DLBC、ESCA、SARC、THCA中與TMB呈負(fù)相關(guān)(圖6A)。在KIRC、STAD、TGCT、THCA、UCEC中TXNRD3的表達(dá)與MSI的關(guān)系有統(tǒng)計學(xué)意義，在KIRC、STAD、TGCT、UCEC中TXNRD3表達(dá)與MSI呈正相關(guān)，在THCA中呈負(fù)相關(guān)(圖6B)。

圖6 腫瘤組織中TXNRD3表達(dá)與腫瘤突變負(fù)荷(A)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(B)的相關(guān)性

TXNRD3對DNA錯配修復(fù)基因在腫瘤中表達(dá)的影響利用TCGA的表達(dá)譜數(shù)據(jù)評估，結(jié)果顯示除CHOL、DLBC、MESO和UCS外，在其他腫瘤組織中DNA錯配修復(fù)基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM)均與TXNRD3表達(dá)呈正相關(guān)(圖7)。

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

TXNRD3基因富集分析結(jié)果通過富集分析列出了在KEGG與HALLMARK基因集中與TXNRD3差異表達(dá)結(jié)果相關(guān)性排名的前3位，其中泛素介導(dǎo)的蛋白水解和血紅素代謝是相關(guān)性最強(qiáng)的信號通路。此外，在KEGG中，TXNRD3差異表達(dá)在腎細(xì)胞癌、急性髓性白血病、胰島素信號通路、神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路、結(jié)直腸癌、ErbB轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、RIG-1信號通路等富集；在HALLMARK中，TXNRD3差異表達(dá)在PI3K-Akt-mTOR信號通路、蛋白質(zhì)分泌、膽汁酸代謝、過氧化物酶、脂肪酸代謝、Notch信號通路等富集(圖8)。

ES：富集分?jǐn)?shù)；NES：標(biāo)準(zhǔn)化的富集分?jǐn)?shù)；FDR：錯誤發(fā)現(xiàn)率

討 論

惡性腫瘤是一類嚴(yán)重影響人類健康的重要慢性病，它的發(fā)生是多種因素綜合作用的結(jié)果，需要多個基因參與調(diào)控，多個步驟完成，腫瘤的生物學(xué)基礎(chǔ)是基因突變、基因表達(dá)失常，從而形成功能異常、無限增殖、惡性代謝的腫瘤細(xì)胞。從基因出發(fā)，探索其與腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系，并對腫瘤的免疫治療和預(yù)后預(yù)測的靶點(diǎn)[16-17]進(jìn)行深入研究是研究的重點(diǎn)。

研究顯示TXNRD3在腫瘤中有重要的作用，TXNRD3高表達(dá)組的腫瘤侵襲力強(qiáng)，增殖速度快，凋亡率較低，并且轉(zhuǎn)移力較強(qiáng)[18]。一方面，腫瘤增殖的必要環(huán)節(jié)是正常細(xì)胞周期的失調(diào)，TXNRD3可以通過調(diào)控硫氧還蛋白的含量以及活化程度，使硫氧還蛋白與還原核氧化還原因子相互作用從而影響腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄激活因子的活性，間接引起細(xì)胞周期失調(diào)，腫瘤細(xì)胞快速增殖[19]；另一方面，TXNRD3屬于抗氧化系統(tǒng)蛋白，TXNRD3可通過調(diào)控硫氧還蛋白，使活性氧活性及水平降低而防御氧化應(yīng)激，維持體內(nèi)氧化還原平衡而抑制凋亡，但正常細(xì)胞發(fā)展為腫瘤細(xì)胞后，則會抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，引起腫瘤預(yù)后不良[20]。腫瘤的生長還需要很多新生的血管進(jìn)行血液供應(yīng)，而敲除細(xì)胞及組織中的TXNRD3可使血管生成受到抑制，從而抑制腫瘤的生長[21-22]。有研究者用TXNRD3的反義RNA抑制TXNRD3生長，結(jié)果顯示腫瘤的生長與擴(kuò)散量急劇降低，與此同時，腫瘤相關(guān)蛋白的mRNA轉(zhuǎn)錄水平也顯著下降[23]。硫氧還蛋白系統(tǒng)[24]是維持生物體氧化還原平衡和基于氧化還原信號通路調(diào)節(jié)的關(guān)鍵抗氧化系統(tǒng)，在抗腫瘤藥物研究方面，TXNRD3抑制劑會嚴(yán)重影響整個細(xì)胞的硫氧還蛋白系統(tǒng)的功能，引發(fā)氧化應(yīng)激介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，起到抗癌的效果，表明TXNRD3抑制劑可作為潛在的腫瘤治療劑[25-26]。

目前分子機(jī)制研究仍以單基因單病種研究為主，在識別腫瘤早期生物標(biāo)志物方面有很大局限性，因此，本研究進(jìn)行TXNRD3的全面泛癌分析。多個數(shù)據(jù)庫的差異分析結(jié)果表明，TXNRD3在腫瘤和正常組織中均有表達(dá)，其中在15個腫瘤組織中的表達(dá)水平明顯高于正常組織，提示TXNRD3可能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)?？偵嫫?、疾病特異性生存期、無病間隔、無進(jìn)展間隔4種生存分析結(jié)果比較顯示，TXNRD3與PAAD患者預(yù)后不良密切相關(guān)，提示TXNRD3可能是PAAD中潛在的預(yù)后指標(biāo)分子。此外，本研究顯示在某些腫瘤中TXNRD3的表達(dá)水平與腫瘤免疫浸潤相關(guān)，表明在這些腫瘤中TXNRD3可能是潛在的免疫調(diào)節(jié)生物標(biāo)志。同時，研究顯示與免疫新抗原、免疫檢查點(diǎn)基因表達(dá)相關(guān)，提示TXNRD3可能通過調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)基因的表達(dá)水平而在調(diào)節(jié)腫瘤免疫模式中發(fā)揮作用，TXNRD3影響TMB與MSI，影響結(jié)果因腫瘤的類型不同而異。TXNRD3與DNA錯配修復(fù)基因的關(guān)系提示TXNRD3可通過上調(diào)相關(guān)DNA錯配修復(fù)基因維持腫瘤細(xì)胞的活力。最后，通過基因集富集分析顯示TXNRD3廣泛參與腫瘤代謝和腫瘤免疫的信號通路的調(diào)控，值得注意的是，泛素介導(dǎo)的蛋白水解和血紅素代謝被描述為相關(guān)性最強(qiáng)的信號通路，這些信號通路的最高富集分?jǐn)?shù)都落在TXNRD3的高表達(dá)區(qū)域，表明高表達(dá)的TXNRD3積極參與這些信號通路的調(diào)節(jié)，而TXNRD3可能在促進(jìn)泛素介導(dǎo)的蛋白水解以及通過驅(qū)動血紅素代謝等生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的上調(diào)在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖方面發(fā)揮作用。

綜上，TXNRD3對多種人類腫瘤的生存預(yù)后可產(chǎn)生重要影響，本研究揭示了TXNRD3在腫瘤靶向治療中的潛力，可能是潛在的免疫調(diào)節(jié)因子，且提示TXNRD3在大多數(shù)腫瘤中是一種很有效的腫瘤預(yù)測生物標(biāo)志物，值得深入研究探討。然而，TXNRD3如何影響泛素介導(dǎo)的蛋白水解、血紅素代謝等生物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及TXNRD3在每種腫瘤中的具體作用機(jī)制，仍然是值得思考的問題。