運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析

唐韶慨，耿元文，林琴琴，李若明，王柏慧，余一榮，李 浩

體力活動(dòng)缺乏是當(dāng)今社會(huì)存在的普遍問題，世界衛(wèi)生組織早在2002年已將其列為導(dǎo)致發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因之一［1］。運(yùn)動(dòng)作為一種疾病非藥物干預(yù)手段，具有便捷、經(jīng)濟(jì)、安全及高效等優(yōu)勢，其健康促進(jìn)效應(yīng)已得到廣泛認(rèn)可，但具體機(jī)制尚未闡明。運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)效應(yīng)是一種涉及神經(jīng)—內(nèi)分泌—代謝—免疫等多個(gè)系統(tǒng)的全身性保護(hù)效應(yīng)，其核心是通過運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的缺氧、氧化應(yīng)激和機(jī)械力刺激（例如血流加速）等激活機(jī)體內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制［2］。新興研究表明，運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)多種組織和器官分泌“運(yùn)動(dòng)因子（Exerkine）”參與代謝保護(hù)，展示出組織器官間“相互作用”在運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)效應(yīng)中的重要性與可能性［3］。

Pedersen等于2004年正式提出“運(yùn)動(dòng)因子”一詞，肌肉收縮時(shí)產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-6（Interleukin 6，IL-6）為首個(gè)被人們確定的運(yùn)動(dòng)因子［4］。Safdar等于2016年提出此概念，即運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)骨骼肌和其他器官釋放的抗凝血肽、核酸及代謝物等物質(zhì)可進(jìn)入細(xì)胞外液或血液中，以自分泌信號(hào)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞自身“自我對話”，也可以旁分泌信號(hào)和內(nèi)分泌信號(hào)分別與鄰近和遠(yuǎn)處器官（組織）的細(xì)胞進(jìn)行交互作用，其中肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子研究較為廣泛［5］。近年來，運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的相關(guān)研究以藥物靶點(diǎn)篩選和疾病診斷及預(yù)防為研究導(dǎo)向，取得了長足的進(jìn)步與發(fā)展。研究證實(shí)，肌肉運(yùn)動(dòng)因子卵泡抑素樣蛋白1可以抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)［6］；脂肪運(yùn)動(dòng)因子愛帕琳肽可以促進(jìn)血管生成［7］；肝臟運(yùn)動(dòng)因子胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）可以提高能量代謝［8］和降低血糖［9］，說明肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子可能作為疾病的潛在治療靶點(diǎn)，對機(jī)體發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)。此外，運(yùn)動(dòng)可調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子水平，預(yù)防多種代謝性疾病或延緩其過程。運(yùn)動(dòng)可顯著增加1型糖尿病兒童血液中脂聯(lián)素（Adiponectin，ADPN）水平，下調(diào)糖化血紅蛋白（Glycated hemoglobin，HbA1C）水平，明顯增強(qiáng)下肢肌力，增加胰島素敏感性［10］；可刺激骨骼肌分泌IL-6、鳶尾素、IGF-1和成纖維細(xì)胞生長因子2（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF2），能夠?qū)褂捎诟腥疽鸬募毙匝装Y和由于缺乏運(yùn)動(dòng)、衰老或代謝紊亂引起的慢性低度炎癥，延緩肌肉減少癥［11］。鑒于此，本研究對國內(nèi)外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的相關(guān)研究現(xiàn)狀及熱點(diǎn)進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究，以期為今后開展運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的相關(guān)研究提供參考。

1 研究方法

1.1 文獻(xiàn)來源

關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的文獻(xiàn)資料來源于國內(nèi)“CNKI”中文期刊數(shù)據(jù)庫（166篇）和國外“Web of Science（WoS）”核心合集數(shù)據(jù)庫（632篇）。由于Pedersen于2004年正式提出“Exerkine”概念［4］，因此檢索時(shí)間均設(shè)置為2004年1月1日至2020年12月25日。在“CNKI”中文核心期刊數(shù)據(jù)庫的檢索詞為“運(yùn)動(dòng)”或“身體活動(dòng)”，并在上述檢索結(jié)果中增加檢索詞“肝臟運(yùn)動(dòng)因子”或“肌肉運(yùn)動(dòng)因子”或“脂肪運(yùn)動(dòng)因子”或“運(yùn)動(dòng)因子”進(jìn)行檢索，檢索范圍為北大核心期刊。在“WoS”的核心合集數(shù)據(jù)庫的檢索詞為“ExerciseOR TrainingOR Sport”AND“Myokines OR Adipokines OR Hepatokines OR Exerkines”，檢索范圍為SCI-E和SSCI期刊。

1.2 分析工具

本研究對中文文獻(xiàn)采用“CNKI”期刊檢索系統(tǒng)中“可視化分析”功能進(jìn)行計(jì)量分析；對外文文獻(xiàn)以“純文本”格式導(dǎo)出并保存，采用“Cite Space V5.7.R4.64bit”軟件對保存文獻(xiàn)進(jìn)行圖譜繪制與分析［12］。

1.3 知識(shí)圖譜分析指標(biāo)

閱讀“CNKI”圖譜時(shí)，“圓點(diǎn)”代表關(guān)鍵詞，“圓點(diǎn)”間連線越粗表示各關(guān)鍵詞之間共現(xiàn)次數(shù)越多，“圓點(diǎn)”面積越大代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次越高。閱讀“Cite Space V”圖譜時(shí)，時(shí)間分區(qū)為1，圖譜中節(jié)點(diǎn)表示每個(gè)國家（地區(qū)）或關(guān)鍵詞，節(jié)點(diǎn)面積越大代表每個(gè)國家（地區(qū)）發(fā)文頻次或關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次越高，節(jié)點(diǎn)間連線的粗細(xì)表示合作關(guān)系或共現(xiàn)關(guān)系強(qiáng)弱。中心性是衡量節(jié)點(diǎn)在圖譜網(wǎng)絡(luò)中重要性的關(guān)鍵指標(biāo)，其數(shù)值大小表示與其他節(jié)點(diǎn)聯(lián)系的緊密程度［13］。

2 研究結(jié)果與分析

2.1 國內(nèi)關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的研究進(jìn)展

2.1.1 國內(nèi)關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的發(fā)文量分布

在“CKNI”數(shù)據(jù)庫中分析檢索結(jié)果，得到出版年發(fā)文情況如圖1所示。我國在運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究中的首篇文獻(xiàn)為孫佛曉等于2004年在《中國臨床康復(fù)》雜志發(fā)表的《運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞因子》。該文綜述了細(xì)胞因子的分子生物學(xué)特性、運(yùn)動(dòng)中細(xì)胞因子的變化特點(diǎn)及運(yùn)動(dòng)調(diào)控細(xì)胞因子水平變化的可能機(jī)制，證實(shí)單核細(xì)胞、氧自由基、內(nèi)毒素血癥及肌肉損傷與運(yùn)動(dòng)中及運(yùn)動(dòng)后細(xì)胞因子水平變化密切相關(guān)［14］。2004—2020年間運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的相關(guān)研究共發(fā)文166篇，年發(fā)文總體呈緩慢上升趨勢，其中2020年發(fā)文量最多（19篇）。

圖1 國內(nèi)關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的發(fā)文量統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.1.2 國內(nèi)關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的研究熱點(diǎn)

關(guān)鍵詞是研究內(nèi)容的核心及凝練，其出現(xiàn)頻次越多表示相關(guān)研究內(nèi)容為此領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)［15］。在“CNKI”可視化分析功能中設(shè)置出現(xiàn)頻次為“10”，得到國內(nèi)關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜（見圖2）。由圖2可知，在共現(xiàn)強(qiáng)度方面“胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）”與“脂肪組織”之間共現(xiàn)強(qiáng)度最強(qiáng)，共現(xiàn)次數(shù)為13次。其他關(guān)鍵詞共現(xiàn)強(qiáng)度相對較弱，共現(xiàn)次數(shù)均小于10次。在出現(xiàn)頻次方面IR“圓點(diǎn)”面積最大，出現(xiàn)頻次為36次；有氧運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)頻次位列第2（26次）；脂肪組織（20次）、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練（19次）、跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（18次）和大鼠骨骼肌（17次）等關(guān)鍵詞“圓點(diǎn)”面積相當(dāng)，出現(xiàn)頻次次之。由圖2可知，當(dāng)前國內(nèi)運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的相關(guān)研究范疇較廣，研究熱點(diǎn)主要集中在以下3方面。

圖2 國內(nèi)關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖

2.1.2.1 熱點(diǎn)Ⅰ：有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)控脂肪運(yùn)動(dòng)因子改善IR

IR是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于其正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，主要表現(xiàn)為胰島素作用的靶組織和靶器官葡萄糖攝取能力下降，IR通常與心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）、肥胖、癌癥和2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著降低肥胖青少年血清IL-1、IL-6及腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）水平，改善肥胖青少年脂肪堆積及IR［17］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著上調(diào)高脂飲食誘導(dǎo)的IR大鼠肝臟鋅-α2-糖蛋白和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（Peroxisome proliferator-ac-tivated receptor gamma coactivator，PGC-1α）表達(dá)，刺激脂肪分解，改善大鼠血脂代謝和IR狀態(tài)［18］。有氧運(yùn)動(dòng)可顯著降低老年肥胖IR大鼠血清及脂肪組織中內(nèi)臟脂肪組織源性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Visceral adipose tissue-derived serine proteaseinhibitor，VASPIN）基因及蛋白表達(dá)，改善老年肥胖大鼠IR并降低血糖［19］。此外，長期有氧運(yùn)動(dòng)可顯著下調(diào)IR小鼠脂肪組織中TNF-α活性并上調(diào)ADPN基因表達(dá)，顯著改善IR小鼠胰島素敏感性［20］。綜上可見，有氧運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)控脂肪運(yùn)動(dòng)因子表達(dá)水平改善胰島素敏感性。

2.1.2.2 熱點(diǎn)Ⅱ：不同運(yùn)動(dòng)方式及運(yùn)動(dòng)負(fù)荷對肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子表達(dá)的影響

有研究證實(shí)，8周20 m/min速度的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)顯著升高T2DM大鼠骨骼肌腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brainderived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)，促進(jìn)大鼠骨骼肌脂肪代謝，改善血脂水平；50%1RM、75%1RM、90%1RM及1RM強(qiáng)度負(fù)重爬梯訓(xùn)練可使T2DM大鼠骨骼肌核因子-κB和TNF-α表達(dá)顯著下調(diào)，骨骼肌代謝提高，大鼠血糖水平明顯改善［21］。與高脂安靜大鼠相比，高脂飲食大鼠進(jìn)行8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)（60%～70%VO2max）后，皮下脂肪組織中血管內(nèi)皮生長因子受體2（Vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR2）表達(dá)顯著升高，解偶聯(lián)蛋白1（Uncoupling protein 1，UCP-1）表達(dá)降低，睪周脂肪組織中VEGF、VEGFR2、血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子及UCP-1表達(dá)均顯著降低，腎周脂肪組織中VEGF、VEGFR2及內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)均顯著升高［22］。8周跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（40 min/d，前5 d跑臺(tái)速度逐漸從5 m/min增加到15 m/min；第2周，跑臺(tái)速度從16 m/min增加到22 m/min，以后每周跑速增加2 m/min）顯著提高T1DM大鼠海馬神經(jīng)生長因子表達(dá)，下調(diào)TNF-α表達(dá)，提高T1DM大鼠學(xué)習(xí)記憶能力［23］。此外，對小鼠進(jìn)行8周50 min/d游泳運(yùn)動(dòng)或下坡跑運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究，結(jié)果顯示，游泳運(yùn)動(dòng)可顯著下調(diào)T2DM小鼠股骨FGF23表達(dá)，上調(diào)脂質(zhì)蛋白2（Lipocalin 2，LCN2）表達(dá)，T2DM小鼠股骨濕重顯著下降；而下坡跑可顯著升高小鼠股骨骨鈣素、FGF23和LCN2表達(dá)，明顯提高小鼠股骨和脛腓骨濕重及骨質(zhì)量［24］。由此可知，不同運(yùn)動(dòng)方案可調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子差異性表達(dá)。

2.1.2.3 熱點(diǎn)Ⅲ：肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子對代謝性疾病的調(diào)控作用

代謝性疾病包括T2DM、肥胖、CVD及代謝相關(guān)癌癥等，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與遺傳、環(huán)境、缺乏運(yùn)動(dòng)等因素有關(guān)。運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康是一種系統(tǒng)、綜合性效應(yīng)，其可通過肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子實(shí)現(xiàn)組織器官之間相互作用，發(fā)揮健康促進(jìn)效益。有研究證實(shí)，作為運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)分泌的細(xì)胞因子，鳶尾素可在骨骼肌、脂肪組織中廣泛表達(dá)，可通過促進(jìn)白色脂肪組織棕化、改善IR、提高認(rèn)知功能等作用降低肥胖、T2DM、CVD和神經(jīng)認(rèn)知性疾病患病風(fēng)險(xiǎn)［25］。IGF-1是與胰島素分子結(jié)構(gòu)類似的多肽類物質(zhì)，主要由肝臟和骨骼肌分泌，其可通過抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)等病理生理過程，延緩肌肉減少癥等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展［26］。瘦素和ADPN是白色脂肪組織分泌的脂肪運(yùn)動(dòng)因子，可通過調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)、降低內(nèi)臟脂肪積累、改善IR、促進(jìn)血管生成等功能改善CVD［27］。此外，IL-6、IL-8、IL-15、BDNF、促紅細(xì)胞生成素、白血病抑制因子等運(yùn)動(dòng)因子在肌骨代謝異常中同樣發(fā)揮關(guān)鍵作用［28］。綜上分析，肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子與代謝性疾病發(fā)病進(jìn)程密切相關(guān)。

2.2 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的研究進(jìn)展

2.2.1 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的發(fā)文量分布

通過“WoS”的分析檢索結(jié)果功能得到出版年發(fā)文情況如圖3所示。在納入的相關(guān)文獻(xiàn)中，國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的首篇文獻(xiàn)為Pedersen等于2004年發(fā)表在Proceedings of the Nutrition Society。該文綜述肌肉收縮時(shí)產(chǎn)生的肌肉運(yùn)動(dòng)因子IL-6具有多種生物學(xué)作用，運(yùn)動(dòng)中補(bǔ)充碳水化合物可抑制肌肉收縮時(shí)IL-6的釋放，認(rèn)為肌肉來源的IL-6符合運(yùn)動(dòng)因子的標(biāo)準(zhǔn)［4］。運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的16年間年平均發(fā)文為39.5篇，最多為2019年（83篇）。圖4顯示，根據(jù)普賴斯文獻(xiàn)增長規(guī)律的4個(gè)階段［29］，2017年應(yīng)為研究的快速發(fā)展階段，但實(shí)際并不相符，未出現(xiàn)文獻(xiàn)累計(jì)數(shù)量“爆發(fā)式”增長，與文獻(xiàn)指數(shù)增長規(guī)律有極大的差距，說明國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的相關(guān)研究處于初始發(fā)展階段。

圖3 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的發(fā)文量統(tǒng)計(jì)結(jié)果

圖4 文獻(xiàn)年度累計(jì)與文獻(xiàn)增長規(guī)律指數(shù)的擬合曲線比較

2.2.2 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的國家（地區(qū)）分布

通過“Cite Space V”析出的合作網(wǎng)絡(luò)圖譜（見圖5）可知，參與研究的國家（地區(qū)）有58個(gè)，但不同國家（地區(qū)）的發(fā)文量差距較大。表1所示的發(fā)文量和中心性前10位國家（地區(qū)）中，美國是圖譜中最大的節(jié)點(diǎn)，以156篇發(fā)文量位居首位。來自美國杜克大學(xué)的Farshid發(fā)現(xiàn)［30］，運(yùn)動(dòng)可上調(diào)肌肉運(yùn)動(dòng)因子C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白15（Complement C1q/tumor necrosis factor-related protein15，CTRP15）表達(dá)，CTRP15可將骨骼肌與肝臟、脂肪組織中的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來，以響應(yīng)能量狀態(tài)的改變，協(xié)調(diào)全身代謝。其次是德國、巴西發(fā)文量分列第2位、第3位。澳大利亞中心性最高，高達(dá)0.95，在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中占據(jù)關(guān)鍵位置，其中澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所的Hjorth發(fā)現(xiàn)，耐力和力量聯(lián)合訓(xùn)練可顯著增加中年男性骨骼肌和血漿中巨噬細(xì)胞集落刺激因子1（Macrophage-colony stimulating factor，CSF1）基因表達(dá)，升高循環(huán)CSF1水平，并進(jìn)一步鑒定CSF1是新的肌肉運(yùn)動(dòng)因子［31］。其次是意大利和新西蘭的中心性排名分別為第2位、第3位。圖5結(jié)果顯示，國家（地區(qū)）間合作以澳大利亞為主導(dǎo)的合作相對密切，以意大利、挪威、法國等為主導(dǎo)的合作次之。其中，我國與意大利、芬蘭、瑞典建立合作交流較多，但國家（地區(qū)）之間總體合作關(guān)系較為單一。

圖5 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的國家（地區(qū)）合作圖

表1 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的國家（地區(qū)）發(fā)文量及中心性統(tǒng)計(jì)結(jié)果（前10位）

2.2.3 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的來源期刊分析

學(xué)術(shù)期刊是呈現(xiàn)研究成果的載體。通過“WoS”統(tǒng)計(jì)可知，運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的632篇文獻(xiàn)共來源于320種期刊。從發(fā)文量位居前10位的期刊可知（見表2），期刊發(fā)文量排名第1位的是Frontiers in Physiology（19篇）。該期刊影響因子為4.566（2020年）。其中，來自巴西圣卡洛斯聯(lián)邦大學(xué)的Costa發(fā)現(xiàn)：間歇運(yùn)動(dòng)可顯著降低肥胖大鼠血清ADPN、IL-10水平，網(wǎng)膜素和VASPIN水平無變化，間歇運(yùn)動(dòng)顯著抑制肥胖大鼠體脂增加［32］。PLoS One（17篇）發(fā)文量排名第2位，影響因子為3.240（2020年）。其中，來自匈牙利佩奇大學(xué)醫(yī)學(xué)院Rostás的一項(xiàng)關(guān)于訓(xùn)練干預(yù)對中年或老年肥胖患者外周瘦素水平影響的Meta分析發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練干預(yù)可顯著降低中年或老年超重及肥胖患者的血液瘦素水平，且抗阻訓(xùn)練相較有氧運(yùn)動(dòng)更有效［33］。發(fā)文量分列第3位、第4位的期刊為American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism（13篇）、Archives of Physiology and Biochemistry（11篇），發(fā)文量前4位的期刊共刊載約9.66%的英文文獻(xiàn)。

表2 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的來源期刊發(fā)文量統(tǒng)計(jì)結(jié)果（前10位）

根據(jù)布拉德福定律，將期刊刊載的關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究領(lǐng)域的文章按數(shù)量遞減順序排列，可將該領(lǐng)域的期刊分為3種類型（核心區(qū)期刊、相關(guān)區(qū)期刊和非相關(guān)區(qū)期刊）［34］。計(jì)算公式為：K=2ln（eE×Y），K為核心區(qū)期刊，E為歐拉系數(shù)（E=0.577 2），Y為本領(lǐng)域期刊最大刊文量。本研究中Y=19，計(jì)算得出K≈7.043，按照四舍五入原則，取K值為7，即Frontiers in Physiology、PloS One等發(fā)文量排名前7位的期刊為目前運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究領(lǐng)域的核心區(qū)期刊。

2.2.4 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的作者分析

作者發(fā)文量可衡量其學(xué)術(shù)影響力。運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究領(lǐng)域的作者共3 639名，發(fā)文量位居前5位的作者分別是Tufik（8篇）、Tock（7篇）、Piano（6篇）、Carnier（6篇）、Damaso（6篇），均來自巴西圣保羅聯(lián)邦大學(xué)，說明該機(jī)構(gòu)是此領(lǐng)域研究的“主力軍”。Damaso是中心性（0.02）最高的作者，其于2012年發(fā)表的“Long-Term Effects of Aerobic Plus Resistance Training on the Adipokines and Neuropeptides in Nonalcoholic Fatty Liver Disease Obese Adolescents”被引頻次（43次）最高。該研究發(fā)現(xiàn)，與有氧運(yùn)動(dòng)相比，有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)可顯著增加非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）肥胖青少年血液中ADPN、瘦素水平，并顯著下調(diào)黑色素濃縮激素濃度，改善炎癥生物標(biāo)志物并降低NAFLD肥胖青少年的促食欲神經(jīng)肽濃度，并首次展示了有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)方案在長期跨學(xué)科治療中的積極作用［35］。同時(shí)，作者間注重團(tuán)體合作研究，以巴西圣保羅聯(lián)邦大學(xué)Tufik和Tock為核心的研究團(tuán)體，主要研究方向?yàn)槎鄬W(xué)科聯(lián)合干預(yù)對青少年肥胖生物標(biāo)志物及細(xì)胞因子指標(biāo)影響。以不列顛哥倫比亞大學(xué)的Campbell為核心的研究團(tuán)體主要開展運(yùn)動(dòng)對絕經(jīng)婦女生理指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)因子和激素調(diào)節(jié)等研究。以德國糖尿病研究中心Eckardt為核心的團(tuán)隊(duì)致力于人體骨骼肌原代細(xì)胞釋放的新型運(yùn)動(dòng)因子鑒定、驗(yàn)證及應(yīng)用研究。同時(shí)，以丹麥哥本哈根醫(yī)院的Pedersen為代表的高發(fā)文量獨(dú)立作者也廣泛存在。分析結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子的相關(guān)研究呈現(xiàn)大集中、小分散的合作關(guān)系。

2.2.5 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的前沿分析

突現(xiàn)詞是指某一時(shí)間段內(nèi)頻率變化顯著的關(guān)鍵詞，突現(xiàn)詞分析可反映出該領(lǐng)域的研究前沿［36］。利用“Cite Space V”軟件關(guān)鍵詞突發(fā)性探測功能分析出運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的突現(xiàn)詞共有18個(gè)（見表3），其中，2018—2020年突現(xiàn)強(qiáng)度前3位的突現(xiàn)詞分別為：激活（4.9293）、鳶尾素（4.6965）、生物標(biāo)志物（4.207 6），本研究對該3個(gè)激增顯著的突現(xiàn)詞進(jìn)行分析。

表3 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的突現(xiàn)詞統(tǒng)計(jì)結(jié)果

2.2.5.1 激活

研究證實(shí)，肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子可通過激活信號(hào)通路與疾病發(fā)生關(guān)聯(lián)，進(jìn)而發(fā)揮關(guān)鍵作用［37］。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪運(yùn)動(dòng)因子CTRP3通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）/PGC-1α通路和轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1/c-Jun氨基末端激酶軸，提高沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Silent information regulator 1，SIRT1）表達(dá)水平，改善心肌功能，抑制心臟發(fā)生病變［38］。肝臟運(yùn)動(dòng)因子FGF21能夠激活Ca2+/Ca2+調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶/AMPKα和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/p38絲裂原活化蛋白激酶/AMPK信號(hào)通路，顯著抑制氧化應(yīng)激，增強(qiáng)主動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張，進(jìn)而改善小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙［39］。另有研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)信號(hào)通路干預(yù)疾病進(jìn)程。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可顯著增加與長壽相關(guān)的AMPK/SIRT1/PGC-1α信號(hào)通路和腦IGF-1/磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylino-sitol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的存活通路，減少衰老引起的腦細(xì)胞凋亡和炎癥信號(hào)活動(dòng)，還可增強(qiáng)海馬體的存活通路，為衰老大鼠改善認(rèn)知障礙提供新的干預(yù)方式［40］。有氧運(yùn)動(dòng)可顯著增加自發(fā)性高血壓大鼠主動(dòng)脈中胰島素受體、IGF-1R、胰島素受體底物-1（Insulin receptor substrate-1，IRS-1）和內(nèi)皮型一氧化氮合酶（Endothelial NOS，eNOS）的蛋白水平，改善內(nèi)皮依賴性胰島素/IGF-1介導(dǎo)的血管舒張，表明其部分機(jī)制是通過有氧訓(xùn)練促進(jìn)PI3K和eNOS激活及提高IGF-1R、IRS-1和eNOS的蛋白水平［41］。綜上可見，運(yùn)動(dòng)可激活肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)揮遠(yuǎn)端調(diào)節(jié)作用。

2.2.5.2 鳶尾素

Bostr?m等于2012年發(fā)現(xiàn)并報(bào)道：小鼠長期運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可使肌肉中的PGC-1α表達(dá)顯著升高，PGC-1α可刺激靶基因Ⅲ型纖維蛋白結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白5（Fibronectin typeⅢdomain containing 5，F(xiàn)NDC5）表達(dá)增加，生成FNDC5代謝物Ⅲ型纖連蛋白水解后的多肽片段，該運(yùn)動(dòng)因子被稱為鳶尾素［42］。鳶尾素由肌肉、脂肪等組織合成與分泌，可使白色脂肪組織轉(zhuǎn)化成棕色脂肪，增加產(chǎn)熱，促進(jìn)能量代謝、改善IR、參與骨代謝、改善腦功能和提高認(rèn)知能力［42-48］。研究表明，通過對心肌梗死小鼠進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)、有氧運(yùn)動(dòng)、振動(dòng)運(yùn)動(dòng)及電刺激干預(yù)，發(fā)現(xiàn)不同類型的運(yùn)動(dòng)和骨骼肌電刺激干預(yù)均能顯著上調(diào)心肌梗死小鼠心肌鳶尾素/FNDC5表達(dá)，促進(jìn)線粒體自噬，改善心功能。其中，抗阻運(yùn)動(dòng)通過激活FNDC5/鳶尾素-PTEN誘導(dǎo)推定激酶1/人帕金森蛋白2-微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ/核孔蛋白62通路，可調(diào)節(jié)線粒體自噬和抑制氧化應(yīng)激，改善心臟功能［49］。游泳運(yùn)動(dòng)可顯著增加高脂飲食大鼠血清鳶尾素水平，減少高脂飲食大鼠體脂量［50］。此外，有氧運(yùn)動(dòng)可上調(diào)阿爾茲海默癥小鼠大腦鳶尾素水平，降低小鼠焦慮水平［51］。綜上可知，不同運(yùn)動(dòng)方式可調(diào)控鳶尾素水平，降低疾病危險(xiǎn)因素。

2.2.5.3生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物是指揭示疾病特征、狀態(tài)或進(jìn)展的物質(zhì)，劃分為前因型、篩選型、診斷型、分期型和預(yù)后型5種［52］。臨床研究證實(shí)，獲得性、部分性脂肪營養(yǎng)不良（Barraquer-Simons syndrome，BSS）患者血清及萎縮脂肪組織中降脂蛋白水平顯著升高，且與患者年齡密切相關(guān)。研究表明，降脂蛋白通過促進(jìn)脂肪組織環(huán)境中不受限制的局部補(bǔ)體系統(tǒng)激活，成為參與BSS病理生理學(xué)的可靠診斷生物標(biāo)志物［53］。與健康者相比，乳腺癌和胃癌患者血清趨化素水平顯著增加，證實(shí)趨化素可作為癌癥患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子［54-55］。T2DM受試者的血漿肌連接蛋白濃度顯著升高，與受試者腰臀比、體脂百分比、甘油三酯、空腹血糖、葡萄糖超負(fù)荷后2 h血糖、空腹胰島素、HbA1C和IR指數(shù)呈正相關(guān)，與胰島素敏感性指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，由此推斷，肌連接蛋白可能是預(yù)測糖尿病前期和糖尿病發(fā)展的預(yù)測指標(biāo)［56］。T2DM患者血漿脂肪酸結(jié)合蛋白1（Fattyacid-bindingprotein 1，F(xiàn)ABP1）和FABP2濃度升高與糖尿病腎病獨(dú)立且顯著相關(guān)，證實(shí)肝臟運(yùn)動(dòng)因子FABP1和FABP2可能是糖尿病腎病的新型生物標(biāo)志物［57］。綜上可知，肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子可作為判斷疾病發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物。

2.2.6 國外運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的熱點(diǎn)分析

利用“CiteSpace V”軟件時(shí)間線功能可分析出運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究領(lǐng)域的聚類演變及研究熱點(diǎn)［58］（見圖6）。根據(jù)包含關(guān)鍵詞多少劃分，時(shí)間線視圖中共生成10個(gè)聚類標(biāo)簽，此聚類模塊值(Q=0.203 3，S=0.851 6＞0.7)表明聚類具有較高的可信性［12］。由于聚類標(biāo)簽不能直觀展示出各個(gè)聚類節(jié)點(diǎn)數(shù)、研究關(guān)鍵詞、覆蓋值等重要信息，本研究對相關(guān)信息進(jìn)行了簡要?dú)w納（見表4）。根據(jù)聚類名稱及聚類內(nèi)容的不同，本研究將關(guān)鍵詞分為3大聚類研究群進(jìn)行分析。

表4 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的關(guān)鍵詞聚類結(jié)果

圖6 國外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的時(shí)間線視圖

2.2.6.1 聚類群Ⅰ：運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子對肥胖的影響研究

聚類群Ⅰ包括：聚類#0、#6和#8。肥胖是由遺傳、環(huán)境等多種因素引起人體脂肪過量堆積、脂肪組織增多、脂肪比例異常的一種不健康狀態(tài)。瘦素主要是由脂肪細(xì)胞合成分泌的一種肽類激素，作用于下丘腦弓狀核，通過神經(jīng)—內(nèi)分泌軸對免疫、神經(jīng)、生殖等系統(tǒng)發(fā)揮重要保護(hù)作用［59］。研究證實(shí)，肥胖患者常常伴有瘦素抵抗現(xiàn)象［60］。綜上可知，減輕瘦素抵抗對治療肥胖及其相關(guān)疾病具有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)，有氧結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)可顯著上調(diào)肥胖女性血液瘦素和ADPN水平，明顯改善血糖水平和胰島素敏感性，降低肥胖女性體脂率、體重和腰圍［61］。運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食干預(yù)可顯著降低肥胖兒童血清瘦素水平，緩解瘦素抵抗，顯著升高鳶尾素水平，降低體脂及體重，改善相關(guān)人體測量參數(shù)和代謝參數(shù)［62］。這說明運(yùn)動(dòng)可顯著提高瘦素的表達(dá)水平，改善肥胖。

TNF-α是腫瘤壞死因子家族的一員，主要由激活的單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞分泌，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞、神經(jīng)元等產(chǎn)生［63-64］。TNF-α可以通過自分泌或旁分泌方式作用于脂肪細(xì)胞，具有防止脂肪堆積和提高脂肪代謝等作用［65］。研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可顯著下調(diào)超重或肥胖女性血清TNF-α、TNF-RI和TNF-RII水平，改善肥胖引起的IR，降低肥胖受試者體重［66］。運(yùn)動(dòng)加飲食干預(yù)可降低肥胖患者體內(nèi)TNF-α水平，減輕肥胖患者體重［67］。有氧運(yùn)動(dòng)顯著上調(diào)超重女性血清TNF-α、IL-15、IL-18和瘦素水平，降低超重女性體重和脂肪含量［68］。上述說明，運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)控TNF-α表達(dá)提高脂肪代謝。

2.2.6.2 聚類群Ⅱ：運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子對CVD的影響研究

聚類群Ⅱ包括：聚類#3、#4和#7?！吨袊难芙】蹬c疾病報(bào)告2020概要》顯示，我國CVD患病人數(shù)高達(dá)3億3000萬，且預(yù)計(jì)未來10年患病率持續(xù)上升［69］。心血管代謝風(fēng)險(xiǎn)疾病包括高血壓、高血脂、超重肥胖等［70］。研究證實(shí)，有氧結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)可顯著降低肥胖女性血清CTRP-3水平、視黃醇結(jié)合蛋白4水平，輕度增加CTRP-5水平，改善肥胖女性代謝綜合征和IR等心臟代謝危險(xiǎn)因素［71］。有氧運(yùn)動(dòng)可顯著下調(diào)CVD高危人群血清細(xì)胞間黏附分子-1水平，有效預(yù)防血管內(nèi)皮損傷［72］。此外，有氧運(yùn)動(dòng)還可提高人體組織中IGF-1水平，通過激活I(lǐng)GF-1R/Akt通路，降低血液膽固醇水平，降低心血管代謝危險(xiǎn)因素［73-74］?？梢娺\(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子改善CVD。

細(xì)胞凋亡由Kerr等于1972年首次發(fā)現(xiàn)，且一直是近些年的研究熱點(diǎn)［75］。細(xì)胞凋亡是細(xì)胞特殊的死亡方式，是一種自身調(diào)控下的主動(dòng)死亡過程，多種CVD發(fā)生發(fā)展過程涉及細(xì)胞凋亡。研究證實(shí)，有氧可顯著增強(qiáng)心肌梗死小鼠FGF-21蛋白表達(dá)，致使轉(zhuǎn)化生長因子β1-Smad同源物2/3-基質(zhì)金屬蛋白酶2/9信號(hào)通路失活，緩解心臟纖維化、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善心肌梗死小鼠心功能障礙［76］。有氧運(yùn)動(dòng)可提高心肌梗死小鼠腎臟中鳶尾素水平，降低心磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶1水平，激活FNDC5/鳶尾素/-AMPK-SIRT1-PG C-1α信號(hào)通路，抑制細(xì)胞凋亡，減輕心肌梗死后受損腎組織的氧化應(yīng)激水平，改善心肌梗死小鼠腎功能損傷［77］。綜上可知，運(yùn)動(dòng)可顯著抑制細(xì)胞凋亡，緩解CVD進(jìn)程。

2.2.6.3 聚類群Ⅲ：有氧運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉運(yùn)動(dòng)因子對腦功能的影響研究

聚類群Ⅲ包括：聚類#1、#2、#5和#9。BDNF是由人類11號(hào)染色體短臂1區(qū)3帶（11p13）上的BDNF基因編碼的一種堿性蛋白質(zhì)，是目前研究最多的參與調(diào)節(jié)成年人神經(jīng)元生長和突觸可塑性的肌肉運(yùn)動(dòng)因子［78］。研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)顯著增加帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）小鼠黑質(zhì)紋狀體中BDNF基因水平，促進(jìn)慢性PD小鼠模型中黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)活性，能明顯改善小鼠運(yùn)動(dòng)能力、平衡功能及腦細(xì)胞線粒體功能［79］。有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能顯著提高小鼠海馬細(xì)胞再生率，增強(qiáng)BDNF基因表達(dá)水平，改善小鼠空間記憶能力，適度提高小鼠的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，保護(hù)小鼠的腦功能［80］。此外，有氧運(yùn)動(dòng)能顯著上調(diào)小鼠海馬BDNF基因水平，有效增強(qiáng)年輕（3個(gè)月）、中年（9～12個(gè)月）和老年（18個(gè)月）小鼠海馬神經(jīng)可塑性和記憶功能，甚至在記憶障礙發(fā)展到晚期時(shí)也能有效地增強(qiáng)海馬神經(jīng)可塑性和記憶功能［81］。另有研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)可調(diào)控肌肉運(yùn)動(dòng)因子表達(dá)，改善腦功能。有氧運(yùn)動(dòng)過程中肌肉運(yùn)動(dòng)因子組織蛋白酶B蛋白可通過多功能蛋白P11依賴性機(jī)制上調(diào)健康成年人海馬中BDNF和雙皮質(zhì)素表達(dá)，改善成年人記憶功能［82］。此外，有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)神經(jīng)損傷小鼠海馬中的IL-6表達(dá)，導(dǎo)致神經(jīng)元促炎細(xì)胞因子下調(diào)并抑制炎癥反應(yīng)，能保護(hù)小鼠的腦功能［83］。可見，有氧運(yùn)動(dòng)可介導(dǎo)肌肉運(yùn)動(dòng)因子改善腦功能。

3 結(jié)論

綜上所述，本文借助“CNKI”可視化分析功能及“Cite Space V”軟件的共現(xiàn)分析、突現(xiàn)詞分析及時(shí)間線分析等知識(shí)圖譜繪制功能，對2004—2020年間國內(nèi)外關(guān)于運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究進(jìn)行了綜述，直觀呈現(xiàn)該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀、研究熱點(diǎn)和研究前沿。有氧運(yùn)動(dòng)可調(diào)控脂肪運(yùn)動(dòng)因子表達(dá)改善胰島素敏感性；不同運(yùn)動(dòng)方案可調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子差異性表達(dá)；肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子可降低代謝性疾病危險(xiǎn)因素。運(yùn)動(dòng)可上調(diào)瘦素表達(dá)，調(diào)控腫瘤壞死因子-α水平，改善肥胖；介導(dǎo)肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子能抑制細(xì)胞凋亡，緩解CVD進(jìn)程；且提高肌肉運(yùn)動(dòng)因子表達(dá)改善腦功能。提示：1）未來應(yīng)增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子相關(guān)研究的深度與合作力度；2）加強(qiáng)肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子防治糖尿病、肥胖、心血管疾病及腦部疾病等代謝性疾病的機(jī)制研究，探索肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子最佳作用效果的確切運(yùn)動(dòng)方案及其作為疾病檢測與預(yù)后判斷的新型生物標(biāo)志物，系統(tǒng)梳理運(yùn)動(dòng)調(diào)控肌肉、肝臟、脂肪的運(yùn)動(dòng)因子與疾病關(guān)聯(lián)的相關(guān)信號(hào)通路，為今后相關(guān)研究提供嶄新的視角。