九價人乳頭瘤病毒疫苗接種后抗體陽轉率的meta分析

章承鋒 董永?！?劉 蕓 楊 檉

1.江西省疾病預防控制中心應急傳防所，江西南昌 330029；2.江西省人民醫(yī)院影像科，江西南昌 330006

人乳頭瘤病毒（human papilomavirus，HPV）感染可引起多種傳染性疾病，如尋常疣、生殖器疣、宮頸癌、肛門癌等，其中以宮頸癌最為常見。在女性群體中，宮頸癌是發(fā)病率第四的惡性腫瘤，為預防HPV 感染，世界范圍內已廣泛使用二價HPV 和四價HPV 疫苗，得到了良好的預防效果。近年來，九價HPV 疫苗也逐步在多個國家使用。2014年，九價HPV 疫苗在美國獲批上市；2018年，九價HPV 疫苗在中國有條件批準上市。九價HPV 疫苗可預防除四價HPV 疫苗預防的HPV-6/11/16/18 四種型別外，還可預防

HPV-31/33/45/52/58 五種型別，對宮頸癌的預防率可達90%以上。根據(jù)文獻閱讀發(fā)現(xiàn)，目前有關接種九價HPV 疫苗與接種四價HPV 疫苗安全性比較的報道較多，但抗體陽轉情況的報道相對較少，結果差異較大。因此本研究擬采用meta 分析的方法綜合既往已公開發(fā)表的有關接種九價HPV 疫苗后與接種四價HPV 疫苗在抗體陽轉方面的文獻研究，以期為今后制訂HPV 疫苗接種策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過PubMed、Embase、中國知網、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫檢索有關九價HPV 疫苗與四價HPV 疫苗接種后抗體陽轉率比較的文獻，檢索時間自建庫至2021年11月。檢索為“HPV”“人乳頭瘤病毒”“human papillomavirus”“疫苗”“vaccine”“九價”“9-valent”“四價”“quadrivalent”。檢索過程由兩位檢索員獨立進行。

1.2 納入與排除標準

文獻納入和排除標準依照PICOS 原則。納入標準：①研究對象不限性別，年齡9～26 歲；②干預組接種九價HPV 疫苗，對照組接種四價HPV 疫苗，且按劑次規(guī)程接種完畢；③研究結果提供疫苗接種7 個月后（即3 劑次接種完成后1 個月）的抗HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 陽轉情況； ④研究設計為隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）。所有研究文獻語言限定為英文或中文。排除綜述、 病例報道、評述、動物實驗以及無法提供抗體陽轉情況的研究。采用NoteExpress 3.5 軟件剔除重復的文獻。篩選的文獻存在歧義時，由第三位研究者進行評估后決定是否納入本研究中。

1.3 數(shù)據(jù)提取

文獻篩選的工作人員同時獨立進行數(shù)據(jù)提取，提取時嚴格按照既定納入和排除標準。提取的信息包含第一作者、發(fā)表年份、項目實施的國家或地區(qū)、研究類型、 干預組和對照組的樣本量及HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 抗體陽轉數(shù)等。必要時，盡可能聯(lián)系研究者獲取相應的數(shù)據(jù)信息。

1.4 文獻質量評價

由兩名研究者依據(jù)Newcastle-Ottawa scale（NOS）進行文獻質量評價。NOS 量表主要包含3 個部分，分別為選擇、篩選、結果。每一個條目采用分值表示，量表得分范圍為0～9 分。在本研究中，≥7 分為高質量，4～6 分為中等質量，≤3 分為低質量。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Stata 12.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析，本研究統(tǒng)計效應指標為RR 值及95%CI，Cochran′s Q 和I評價各研究的異質性，I大于50%為異質性高，反之，則認為異質性低。存在高異質性時，采用隨機效應模型進行效用量的估計；如果異質性較低，則采用固定效應模型進行估計。采用漏斗圖主觀評價發(fā)表性偏倚，采用Begg′s 檢驗進行客觀的評價。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義

2 結果

2.1 文獻研究基本情況

文獻篩選流程見圖1。通過檢索PubMed、Embase、中國知網、萬方、維普中有關九價HPV 疫苗與四價HPV 疫苗接種后抗體陽轉率比較的RCT 研究，經嚴格篩選后共納入6 篇文獻。經NOS 文獻質量評價，6 項研究均為質量中等。篩選出的六項RCT 研究中，3 項研究發(fā)表于2015年，1 項2016年，2 項2018年；均為多中心的研究，覆蓋亞洲、歐洲、拉丁美洲、北美洲、大洋洲近二十個國家和地區(qū)；涉及研究對象28 354 人。除Vesikari 等的研究只評估了抗HPV-6/11/16/18 外，其他5 項研究均評估了疫苗接種后抗HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 陽轉情況。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入文獻的基本情況

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 抗HPV-6/11/16/18 陽轉率比較

對納入的6 項接種九價HPV 與四價HPV 疫苗7 個月后抗體陽轉率情況的研究進行meta 分析（圖2），發(fā)現(xiàn)接種九價或四價HPV 疫苗后，其體內抗HPV-6/11/16/18 陽轉率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

圖2 接種九價HPV 與四價HPV 疫苗7 個月后抗體陽轉率的比較（HPV-6/11/16/18）

2.3 抗HPV-31/33/45/52/58 陽轉率比較

對納入的5 項接種九價HPV 與四價HPV疫苗7 個月后抗體陽轉率情況的研究進行meta 分析（圖3），發(fā)現(xiàn)接種九價HPV 疫苗后，抗HPV-31/33/45/52/58 陽轉率均高于四價HPV 疫苗，差異有統(tǒng)計學意義（抗HPV-31：RR=2.10，95%CI=1.86～2.36；抗HPV-33：RR=7.99，95%CI=7.01～9.11； 抗HPV-45：RR=11.03，95%CI=9.21～13.20；抗HPV-52：RR=32.17，95%CI=26.51～39.05；抗HPV-58：RR=4.96，95%CI=3.91～6.28）。

圖3 接種九價HPV 與四價HPV 疫苗7 個月后抗體陽轉率的比較（HPV-31/33/45/52/58）

2.4 發(fā)表偏倚評估

對納入的6 項研究采用倒漏斗圖進行主觀評價（圖4），發(fā)現(xiàn)納入的文獻研究基本對稱。Begg′s 檢驗顯示差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明無文獻發(fā)表偏倚。

圖4 納入文獻發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

九價HPV 疫苗可有效預防因HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58 九種型別感染的傳染病，尤其是宮頸癌。自我國九價HPV 疫苗批準上市以來，廣受青年群體的青睞，疫苗接種意愿較強。

九價HPV 疫苗接種安全性已得到眾多研究的認可，多項系統(tǒng)研究已對其不良反應進行了全面的評價。然而九價與四價HPV 疫苗接種后免疫原性方面的對比研究相對匱乏。本研究通過文獻檢索，共篩選出6 篇RCT 研究報道。通過合并納入的研究結果，發(fā)現(xiàn)在針對共同的HPV-6/11/16/18 基因型方面，接種九價HPV 與四價HPV 疫苗7 個月后抗體陽轉率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；接種九價HPV疫苗后，抗HPV-31/33/45/52/58 陽轉率均高于四價HPV疫苗，差異有統(tǒng)計學意義（抗HPV-31：RR=2.10，95%CI=1.86～2.36； 抗HPV-33：RR=7.99，95%CI=7.01～9.11；抗HPV-45：RR=11.03，95%CI=9.21～13.20；抗HPV-52：RR=32.17，95%CI=26.51～39.05；抗HPV-58：RR=4.96，95%CI=3.91～6.28），提示與四價HPV 疫苗相比，九價HPV 疫苗具有較高的免疫原性。

目前，僅有一項系統(tǒng)綜述評估了接種九價和四價HPV 疫苗后的免疫原性差異，該綜述納入了3 項RCT 研究，只評估了在HPV-31/33/45/52/58 抗體陽轉率方面的差異，發(fā)現(xiàn)九價HPV 疫苗具有更好的免疫學效果。但本研究較其亮點之處在于：一是首次系統(tǒng)評價了九價和四價HPV 疫苗共同基因型HPV-6/11/16/18 的抗體陽轉對比情況； 二是在其他基因型HPV-31/33/45/52/58 方面，所納入的研究文獻數(shù)據(jù)幾近翻倍，研究對象樣本量更大，研究結果更加穩(wěn)健可靠。在評估接種疫苗后的免疫原性方面，除抗體陽轉率指標外，還可用抗體滴度水平。然而由于各研究中抗體幾何平均滴度（geometric mean titers，GMT）指標水平變化差異甚大，且部分研究尚未報道接種九價和四價HPV 疫苗后兩組人群的對比情況，因此在本研究中應用抗體陽轉率指標表示免疫原性。

依據(jù)操作規(guī)程，九價和四價HPV 疫苗一般是在0、2、6 個月接種，全部接種完成后1 個月往往表現(xiàn)出較高的抗體水平。因此所納入的研究指標測定時間為接種第一針后第7 個月，即三針后第1 個月。有研究報道，四價疫苗的保護效果可長達10年之久，由于九價疫苗上市時間較短，其保護效果需要更長時間的追蹤隨訪，但一項長達5年的隨訪研究表明77.5%的九價HPV 疫苗接種者5年后仍有良好的保護效果。

綜上所述，與四價HPV 疫苗相比，九價HPV 在針對共同的HPV-6/11/16/18 基因型方面，抗體陽轉率相當； 在HPV-31/33/45/52/58 五種基因型方面，抗體陽轉率占據(jù)顯著優(yōu)勢。由于抗體水平會隨時間的推移逐漸減弱，保護效果持續(xù)時間仍需進一步研究。