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    維生素D在預防妊娠期糖尿病中的應用研究進展

    2022-11-04 04:42:46丁曉華何瑞臻張雪芬
    中國當代醫(yī)藥 2022年27期
    關鍵詞:口服孕婦維生素

    張 寧 丁曉華 何瑞臻 周 瑞 張雪芬

    1.甘肅中醫(yī)藥大學護理學院,甘肅蘭州 730000;2.甘肅省婦幼保健院護理部,甘肅蘭州 730000

    妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠期前糖代謝處于正常水平,而妊娠期間首次出現(xiàn)糖代謝異常,是妊娠期間一種常見的代謝紊亂性疾病。近年來,GDM 發(fā)病率逐年攀升,全球GDM 發(fā)病率為2%~20%,我國GDM 發(fā)病率為17.5%~18.0%。GDM 不僅增加了剖宮產(chǎn)、妊娠期高血壓、羊水過多、流產(chǎn)、產(chǎn)后出血等不良妊娠結局的發(fā)生率,也增加了產(chǎn)婦及新生兒未來2 型糖尿病的發(fā)生率,嚴重威脅了母嬰健康。研究表明,維生素D 不僅參與鈣磷代謝的調控,還與胰島素信號轉導、炎癥反應等密切相關,而炎癥反應在生理性胰島素抵抗向GDM 發(fā)展的過程中發(fā)揮重要作用。但目前關于維生素D 不同補充劑量、補充途徑、補充時間以及不同輔助治療對于GDM患者發(fā)病率及不良妊娠結局影響的研究較少,關于維生素D 治療GDM 方案選擇仍缺乏有效證據(jù),需進一步研究。基于此,本文對近年來維生素D 與GDM 妊娠結局相關研究進行綜述。

    1 維生素D 概述

    維生素D 在肝臟和腎臟轉化為有生物活性的25-(OH)D 和1,25-(OH)D,研究發(fā)現(xiàn),多種組織中存在維生素D 受體以及1α-羥化酶,促使25-(OH)D向1,25-(OH)VD轉化,使體內維生素D 對多種組織發(fā)揮一定作用,并在維持胰島β 細胞正常功能方面發(fā)揮重要作用,參與體內糖脂代謝、炎癥反應、免疫過程,直接或間接影響女性體內性激素、 子宮內膜容受性、胎盤形成及妊娠結局,并可導致復發(fā)性流產(chǎn)及對新生兒產(chǎn)生長遠影響,其機制有待進一步研究。

    2 維生素D 與GDM 相關性

    關于維生素D 與GDM 的相關性研究不盡相同。美國內分泌協(xié)會2011年對于血清25-(OH)D低于20 ng/ml 定義為維生素D 缺乏,我國沿用這一標準。有研究認為維生素D 缺乏與GDM 發(fā)生風險呈正相關,美國一項巢式病例隊列研究中,檢測了妊娠16周時母體血清總25-(OH)D 和25-(OH)D,發(fā)現(xiàn)GDM孕婦與未發(fā)生GDM 孕婦相比,平均總25-(OH)D 和25-(OH)D均降低,尤其是25-(OH)D,與最高四分位數(shù)的女性相比,其最低四分位數(shù)的女性患GDM 的風險增加了2 倍。Lacroix 等的研究顯示,孕早期25-(OH)D降低與GDM 風險增高相關。我國白力偉等研究也得出了一致的結論,發(fā)現(xiàn)維生素D 缺乏或不足,將在一定程度上增加GDM 的風險,認為維生素D 可增加細胞外鈣離子濃度,通過誘導胰島β 細胞合成并分泌鈣結合蛋白,從而迅速提高胰島β 細胞的鈣離子濃度,促進胰島素分泌;還能直接作用于胰島β 細胞或結合其上的相關受體,促進胰島素的轉錄、合成,從而降低了GDM 的風險。

    但也有研究顯示維生素D 缺乏與GDM 之間不存在相關性。韓國一項研究中,分別在12~14 周、20~22 周進行25-(OH)D水平檢測,在24~28 周進行GDM 篩查,結果顯示25-(OH)D水平與GDM 發(fā)生率無相關性。另外一項來自新西蘭1 710 名妊娠期女性的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),在校正年齡、體重指數(shù)、種族等因素后,也得出同樣的研究結論。因此,關于維生素D 與GDM 相關性有待大樣本隨機對照試驗進一步深入研究。

    3 不同劑量維生素D 對GDM 妊娠結局的影響

    《維生素D 及其類似物臨床應用共識》推薦中國成人、妊娠期和哺乳期婦女每天補充維生素D 為1 500~2 000 U。一項隨機對照試驗研究中,共納入283 名孕婦,自24~28 周至分娩期間補充維生素D,共采納三種補充方案,分別為每日補充200 U、每兩周補充50 000 U 及每月補充50 000 U,結果顯示,對空腹血糖水平均未產(chǎn)生明顯影響,但每兩周補充50 000 U及每月補充50 000 U 組胰島素抵抗指數(shù)可見明顯改善。在孫曼等的研究中,均采取了對照組第1 天肌內注射100 000 U 維生素D,研究組第1 天肌內注射300 000 U 維生素D,兩組均配合門冬胰島素注射液干預四周的方法。兩項研究結果中均表明,給與高劑量維生素D 注射組血糖改善明顯,不良妊娠結局發(fā)生率低。黃香坤等的研究中,選取168 例GDM 孕婦維生素D 聯(lián)合門冬胰島素注射液治療,對照組每日肌內注射100 000 U,研究組每日肌內注射20 U,均治療1 個月后,研究組胎膜早破、剖宮產(chǎn)率及新生兒窒息、巨大兒發(fā)生率低于對照組。上述研究表明,高劑量維生素D 聯(lián)合門冬胰島素治療GDM 孕婦后,血糖指標改善明顯,不良妊娠結局率均低于對照組。目前針對維生素D 治療GDM 孕婦劑量的選擇尚無統(tǒng)一定論,且相關研究較少,GDM 孕婦不良妊娠結局與維生素D 劑量相關性尚不明確,在今后的研究中不同劑量對于GDM 孕婦妊娠結局的影響有待進一步研究。

    4 維生素D 補充時間對GDM 妊娠結局的影響

    在李偉玲等的研究中,選用33~41 周孕婦,試驗組孕婦在對照組管理的基礎上,每日補充維生素D 400~1 200 U,研究結果顯示,試驗組發(fā)生不良不良妊娠結局的發(fā)生率更低。在王永祥等的研究中,選取16~21 周孕婦,分別給予500~300 000 U 維生素D,結果顯示,不良妊娠結局發(fā)生率均降低。另有一項研究中,選取了24~28 周孕婦,給予硫酸鈣D片(每片含維生素D125 U)每日1~2 片,孕婦發(fā)生羊水過多、低血糖及剖宮產(chǎn)率均較低。以上研究表明,在孕晚期及孕中期補充維生素D 對于改善GDM 患者妊娠結局均有較好效果,孕早期補充維生素D 相關文獻較少,關于懷孕不同時期補充維生素D 妊改善娠期糖尿病不良妊娠結局相關性有待進一步研究。

    5 維生素D 補充途徑對GDM 妊娠結局的影響

    一項伊朗的研究中,分別在兩個城市進行維生素D 缺乏與不良妊娠結局相關性的研究,其中一個城市受試者進行維生素D 缺乏篩查及干預為干預組,另一個城市受試者不進行篩查及干預為對照組。干預組納入800 例維生素D 缺乏孕婦,分為嚴重缺乏組[25-(OH)D低于10 ng/ml]及中度缺乏組[25-(OH)D于10~20 ng/ml 之間],進一步隨機分為四個亞組,于9~12 周進行不同維生素D 補充方案。嚴重缺乏亞組分為:①每周口服50 000 U 共12 周;②每周口服50 000 U 共12 周后每月口服相同劑量至分娩;③每隔六周肌肉注射300 000 U 共兩次;④每隔六周注射300 000 U 共兩次后每月口服50 000 U 至分娩。中度缺乏亞組分為:①每周口服50 000 U 共六周;②每周口服50 000 U 共六周后每月口服相同劑量至分娩; ③肌肉注射300 000 U 一次; ④肌肉注射300 000 U 一次后口服50 000 U 至分娩。研究結果顯示,對照組納入900 例未篩查25-(OH)D水平且未補充維生素D 的孕婦,分娩時25-(OH)D水平達到20 ng/ml 以上者僅有2%,而補充維生素D 干預組孕婦達到該目標水平者則有53%。干預組分娩時嚴重缺乏組和中度缺乏組的25-(OH)D平均水平分別為20 ng/ml 和22 ng/ml,其中肌肉注射并每月口服補充維生素D 的維生素D 給藥方案對于達到上述25-(OH)D目標值的療效最佳,與對照組相比,補充維生素D 干預組GDM 風險顯著下降50%。一項納入118例16~20 周GDM 患者的研究中,試驗組給予維生素D注射液300 000 U 肌肉注射,對照組給予維生素D滴劑膠囊400 U(每粒)/d,比較兩組治療后妊娠結局顯示,試驗組順產(chǎn)率顯著高于對照組,早產(chǎn)發(fā)生率顯著低于對照組??紫樘斓鹊难芯恐袨镚DM 患者給予碳酸鈣D片(每片含維生素D125 U),治療后發(fā)生羊水過多的患者為3%~5%,發(fā)生剖宮產(chǎn)的患者為7%~8%。而黃香坤等的研究中采用肌肉注射補充維生素D,治療后羊水過多發(fā)生率為4%~6%,剖宮產(chǎn)率為8%~19%。目前,針對GDM 孕婦補充維生素D 的途徑相關研究較少,大部分研究僅選擇口服或肌肉注射其中一種補充途徑作為研究方法,而對于這兩種補充途徑是否對GDM 孕婦妊娠結局產(chǎn)生影響結論尚不一致,有待進一步研究。

    6 維生素D 聯(lián)合不同輔助治療對GDM 妊娠結局的影響

    6.1 維生素D 聯(lián)合胰島素雙波療法對GDM 妊娠結局的影響

    胰島素泵雙波療法是指先輸注百分比量的胰島素量,其余量在剩下幾小時內輸注,適合于所吃食物量較大或含有較多脂肪及蛋白質時,可抑制餐后較長時間的高血糖狀態(tài),已有研究表明,雙波療法在GDM患者中應用效果較好。在陳厚運等的研究中表明,雙波療法聯(lián)合維生素D 可降低GDM 孕婦早產(chǎn)發(fā)生率。目前雙波療法在GDM 患者中應用較少,相關研究較少,對于其妊娠結局的影響有待進一步研究。

    6.2 維生素D 聯(lián)合“雙C 方案”對GDM 妊娠結局的影響

    胰島素泵皮下持續(xù)輸注(continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)可快速穩(wěn)定控制血糖水平,動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring systen,CGMS)可持續(xù)檢測血糖異常波動。將CSII 與CGMS共同應用,以CGMS 監(jiān)測結果來制定CSII 方案,稱為“雙C 方案”。“雙C 方案”是一種胰島素持續(xù)治療新技術,可實現(xiàn)個體化控制血糖,幫助血糖達到理想水平。丁麗君等的研究表明,“雙C 方案”聯(lián)合維生素D 可使GDM 孕婦胎膜早破、羊水過多、低血糖、妊娠期高血壓發(fā)生率降低。在沈菊鳳等的研究中,也表明維生素D 聯(lián)合 “雙C 方案” 可提高胰島素敏感性、降低胰島素抵抗指數(shù)等。隨孕周增長,孕婦體內胰島素敏感性降低,胰島素抵抗增強,體內多種激素及炎癥脂肪細胞因子的改變會一定程度上削弱“雙C 方案”的治療效果,而維生素D 與GDM 發(fā)生發(fā)展密切相關,因此,“雙C 方案”聯(lián)合維生素D 可安全有效地改善GDM 孕婦血糖水平、進而改善其妊娠結局,但目前“雙C 方案”為一種胰島素持續(xù)治療新技術,應用于GDM 孕婦群體較少,其聯(lián)合維生素D 治療GDM 的相關研究較少,有待進一步研究。

    6.3 維生素D 聯(lián)合門冬胰島素對GDM 妊娠結局的影響

    門冬胰島素相比于傳統(tǒng)生物合成人胰島素,可有效降低餐后血糖及夜間嚴重低血糖發(fā)生率,起效快,吸收好。郭麗敏的研究中顯示,門冬胰島素聯(lián)合維生素D 治療后,GDM 孕婦發(fā)生不良母嬰結局率為11.11%,而未使用維生素D 的GDM 孕婦發(fā)生不良母嬰結局率為48.15%。而黎潔云等的研究中也得出了一致的研究結論,認為維生素D 聯(lián)合門冬胰島素治療GDM 相比單純門冬胰島素治療GDM 不良妊娠結局發(fā)生率較低,可有效改善GDM 孕婦妊娠結局。

    7 小結

    孕期維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)與葡萄糖代謝相關,提示維生素D 可能參與了GDM 的發(fā)生/發(fā)展過程。研究表明孕期使用維生素D 治療可有效改善孕婦血糖水平,改善胰島素抵抗,增強胰島素敏感性。但是有關維生素D 對改善GDM 孕婦不良妊娠結局作用的研究數(shù)量較少,并且由于樣本量、維生素D 補充劑量、補充時間、 聯(lián)合不同輔助方式不同等混雜因素的作用,目前相關結論尚不一致。因此,關于維生素D 是否能夠有效改善GDM 孕婦不良妊娠結局還有待進一步研究。

    綜上所述,關于補充維生素D 對GDM 孕婦不良妊娠結局的改善作用仍需大樣本、多中心、高質量的前瞻性隨機對照試驗進一步證實,以期改善GDM 孕婦不良妊娠結局,提高圍產(chǎn)質量。

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