扶正固本利水方對(duì)脾腎陽(yáng)虛型惡性腹水患者腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境的影響及臨床療效

錢朱萍, 張 翔, 顧芳紅, 曹 晨, 徐黎明, 譚興利

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院, 1.中醫(yī)科, 2.檢驗(yàn)科, 3.超聲科, 上海, 201700)

惡性腹水是晚期消化道惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腹脹如鼓、惡心、納差、全身浮腫、畏寒肢冷、神疲乏力、胸悶氣促等癥狀，主要原因?yàn)槠⒛I功能失調(diào)，中焦陽(yáng)氣受損，脾失健運(yùn)，腎不制水，提示此時(shí)患者邪毒內(nèi)盛、正氣虧虛、本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)[1]。臨床治療惡性腹水多采用利尿、腹腔穿刺引流或腹腔灌注化療等“祛邪”手段，短期內(nèi)雖有一定療效，卻會(huì)耗傷正氣，惡性腹水常在短期內(nèi)快速?gòu)?fù)發(fā)。中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤強(qiáng)調(diào)“祛邪扶正”，可通過(guò)提高患者免疫功能加強(qiáng)抗腫瘤效果[2-3]。本研究應(yīng)用中藥“扶正固本利水方”聯(lián)合腹腔灌注化療辨證治療惡性腹水取得了較好的治療效果，改善了惡性腹水患者腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2020年8月—2021年12月在中山醫(yī)院青浦分院中醫(yī)腫瘤科住院治療的脾腎陽(yáng)虛型惡性腹水患者66例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組33例。治療組男19例，女14例，年齡41～75歲，平均年齡(63.88±9.36)歲; 對(duì)照組男18例，女15例，年齡45～75歲，平均年齡(64.33±8.42)歲。2組患者均為晚期胃癌患者。2組患者性別、年齡、癌癥類型及腫瘤分期方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。脾腎陽(yáng)虛型惡性腹水的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn): 腹部脹滿，惡心納差，畏寒肢冷，全身浮腫，小便短少，大便溏薄，舌胖有齒痕，脈沉細(xì)者。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 經(jīng)腹水找脫落細(xì)胞檢查證實(shí)為惡性腹水者; ② 符合脾腎陽(yáng)虛型惡性腹水的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ③ 經(jīng)病理學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷的晚期胃癌者; ④ 經(jīng)超聲檢查證實(shí)屬于大量腹水者; ⑤ 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，卡氏生活質(zhì)量評(píng)分≥40分，年齡18～75歲者; ⑥ 知情同意參加本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 非腫瘤因素造成的腹水者; ② 伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能損害或骨髓抑制者; ③ 合并有嚴(yán)重出血傾向或嚴(yán)重感染者; ④ 對(duì)本研究中所用藥物不耐受或者過(guò)敏者; ⑤ 近1個(gè)月行放化療、靶向治療、免疫治療等1種或多種治療者。剔除標(biāo)準(zhǔn): ① 未嚴(yán)格按規(guī)定治療者; ② 治療或隨訪期間進(jìn)行其他治療，影響結(jié)果觀察，如接受全身化療、靶向、免疫或利尿劑治療者; ③ 自行退出者; ④ 治療后隨訪失敗者。

1.2 方法

2組治療前均在超聲定位下行腹腔穿刺置入腹腔引流管，連續(xù)3 d分次引流，將腹腔積液放盡。對(duì)照組單純行腹腔灌注化療(生理鹽水250 mL和 順鉑30 mg/m2)。腹腔灌注化療的頻率為每周1次, 2周為1個(gè)療程, 2個(gè)療程后行療效觀察。治療組實(shí)施腹腔灌注化療和口服扶正固本利水方，腹腔灌注化療方法同對(duì)照組。扶正固本利水方組方: 熟附片12 g, 補(bǔ)骨脂18 g, 車前子15 g, 茯苓18 g, 炒白術(shù)9 g, 黃芪18 g, 雞血藤9 g, 干地黃18 g, 莪術(shù)9 g, 龍葵9 g。偏濕毒內(nèi)盛者加白花蛇舌草15 g; 偏血瘀者加紅花9 g，桃仁9 g; 偏氣滯者加厚樸9 g, 大腹皮9 g。所用中藥均為中藥房提供，代煎湯劑，每日早晚餐后1 h左右溫服，每次200 mL。2周為1個(gè)療程，2個(gè)療程后行療效觀察。2組腹腔灌注化療間歇期不再引流腹水。治療期間患者若發(fā)生低蛋白血癥、骨髓抑制或肝損等情況，則給予相關(guān)對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

外周血T細(xì)胞亞群指標(biāo): 2組患者分別于治療前及治療2個(gè)療程后清晨空腹抽取外周血4 mL, 應(yīng)用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測(cè)T細(xì)胞亞群的各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。腹水免疫細(xì)胞因子指標(biāo): 2組患者分別于治療前及治療2個(gè)療程后抽取腹腔積液4 mL, 低溫離心，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定受試者腹水免疫細(xì)胞因子干擾素-γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平。腹水療效指標(biāo): 2組患者分別于治療前及治療2個(gè)療程后行腹部B超檢查觀察腹水量，以世界衛(wèi)生組織的癌性溶液療效判定標(biāo)準(zhǔn)判定療效。不良反應(yīng)指標(biāo): 2組患者分別于治療前及每周化療后清晨空腹抽血，檢測(cè)血常規(guī)和肝腎功能觀察骨髓抑制、肝腎毒性，并觀察每周化療后惡心、嘔吐、腹瀉等情況。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

腹水療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): ① 完全緩解，腹水全部消失; ② 部分緩解，腹水減少>50%; ③ 穩(wěn)定，腹水減少25%～50%; ④ 無(wú)效或進(jìn)展，腹水減少<25%或進(jìn)一步增加。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織癌性溶液療效判定標(biāo)準(zhǔn)制訂[4]。有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/患者總例數(shù)×100%?；颊咭蛟谥委熎陂g腹脹難忍而再次引流腹水，視為無(wú)效。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): 參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 19.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料行t檢驗(yàn)或方差分析，等級(jí)資料行秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 外周血T細(xì)胞亞群指標(biāo)

治療前, 2組外周血CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后, 2組外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 與對(duì)照組比較，治療組外周血CD3+、CD4+和CD4+/CD8+增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表 1。

表1 2組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 腹水免疫細(xì)胞因子指標(biāo)

治療前, 2組腹水IFN-γ和IL-10比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療后，治療組腹水IFN-γ較治療前增高, IL-10較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 與對(duì)照組比較，治療組治療后腹水IFN-γ增高, IL-10降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組治療前后腹水免疫細(xì)胞因子指標(biāo)比較 ng/L

2.3 腹水總有效率指標(biāo)

治療組惡性腹水治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組治療總有效率比較[n(%)]

2.4 2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2組均發(fā)生胃腸反應(yīng)及骨髓抑制不良反應(yīng)。治療組骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

癌性腹水可以歸為中醫(yī)學(xué)的“臌脹”范疇，臨床表現(xiàn)為腹部脹大如鼓，腹壁青筋顯露，皮膚蒼黃，四肢消瘦，腹部或可觸及腫塊。對(duì)臌脹的描述可追溯到《素問(wèn)·腹中論》: “有病心腹?jié)M，旦食則不能暮食……名為鼓脹?！贝撕髿v代醫(yī)家歸納總結(jié)，認(rèn)為臌脹多由長(zhǎng)時(shí)間酒食不節(jié)、情志所傷、勞欲過(guò)度、血吸蟲感染以及黃疸、積聚等引起。其病機(jī)主要為脾、腎功能失調(diào)，導(dǎo)致氣滯血瘀水停，水液異常停聚于腹中而成臌脹[6]。惡性腹水是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名，是臌脹的一種特殊類型，是積聚遷延日久所致，其不僅有氣滯、血瘀、水停等病理產(chǎn)物，更因積聚發(fā)展至后期臟腑精氣衰敗，從而形成邪毒內(nèi)盛、正氣虧虛、本虛標(biāo)實(shí)病機(jī)特點(diǎn)。因此臨床治療惡性腹水，需標(biāo)本兼治。國(guó)家級(jí)名中醫(yī)魏克民教授治療惡性腹水主要根據(jù)“氣滯濕阻、瘀結(jié)水留、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛”16字辨證要點(diǎn)[7], 針對(duì)氣、血、水的偏盛采用行氣、活血、利水之法，根據(jù)臟腑陰陽(yáng)的偏衰采用溫補(bǔ)脾腎或滋補(bǔ)肝腎之法，取得了較好的療效。

惡性腹水總體屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證，但其中仍有虛實(shí)之偏重。研究[8]顯示，惡性腹水屬虛證者占74.07%，其中又以脾腎陽(yáng)虛證最為多見。首都名中醫(yī)李佩文應(yīng)用具有溫陽(yáng)化瘀利水的消水膏治療惡性腹水[9], 臨床研究結(jié)果顯示有效率為56%。陳為斌等[10]應(yīng)用真武湯加減聯(lián)合腹腔灌注化療治療脾腎陽(yáng)虛型惡性腹水的療效好于單純腹腔灌注化療。本研究所用扶正固本利水方由濟(jì)生腎氣丸加減化裁而來(lái)，由附片、補(bǔ)骨脂、車前子、茯苓、炒白術(shù)、黃芪、雞血藤、干地黃、莪術(shù)及龍葵10味藥組成，全方具有溫補(bǔ)脾腎、行氣化瘀利水的功效，兼顧益氣養(yǎng)血，與脾腎陽(yáng)虛型惡性腹水患者本虛標(biāo)實(shí)之證相合。既往對(duì)扶正固本利水方的臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，扶正固本利水方能提高脾腎陽(yáng)虛型惡性腹水的療效，改善患者的生活質(zhì)量和中醫(yī)證候。大量研究[12-14]顯示，中醫(yī)藥抗腫瘤作用多與調(diào)節(jié)人體免疫功能有關(guān)，因此本研究從免疫角度探討扶正固本利水方對(duì)腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境的影響。

免疫功能失調(diào)是影響腫瘤在人體內(nèi)發(fā)生和發(fā)展的重要因素。惡性腫瘤患者免疫功能異常表現(xiàn)為體內(nèi)全T淋巴細(xì)胞(CD3+)、輔助性T淋巴細(xì)胞(CD4+)數(shù)量減少，抑制性T淋巴細(xì)胞(CD8+)數(shù)量增加，且這種趨勢(shì)在晚期惡性腫瘤患者中更加明顯[15]。Th1、Th2細(xì)胞是輔助性T淋巴細(xì)胞的重要亞群，Th1細(xì)胞通過(guò)分泌相關(guān)免疫因子發(fā)揮免疫殺傷的作用，其分泌的IFN-γ可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡[16]。Th2細(xì)胞通過(guò)分泌相關(guān)免疫因子起到免疫調(diào)節(jié)的作用，其中IL-10通過(guò)直接或間接抑制T細(xì)胞的活化作用而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療惡性腹水的有效率高于對(duì)照組，提示扶正固本利水方可有效提高惡性腹水的療效。2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較結(jié)果顯示，治療組骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組，可見扶正固本利水方通過(guò)調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞表達(dá)發(fā)揮扶正抗癌的作用，與文獻(xiàn)[18]報(bào)道類似。治療前后2組外周血T細(xì)胞亞群比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)，扶正固本利水方可提高體內(nèi)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，提示扶正固本利水方可改善患者細(xì)胞免疫功能。2組腹水免疫因子水平比較結(jié)果提示，扶正固本利水方可調(diào)節(jié)腹腔內(nèi)免疫細(xì)胞因子水平，上調(diào)腹水IFN-γ(Th1)表達(dá)水平，下調(diào)腹水IL-10(Th2)表達(dá)水平，由此改善惡性腹水患者腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境。

綜上所述，扶正固本利水方可改善惡性腹水患者腹腔內(nèi)免疫微環(huán)境，并提高惡性腹水療效，減輕腹腔灌注化療引起的骨髓抑制。