人工真皮替代物應用于傷口護理的研究進展

人工真皮替代物 （artificial dermal substitute，ADS），也 稱 真 皮 再 生 模 塊 （dermal regeneration template，DRT），是能夠促進纖維母細胞粘附、增殖與分化，進而生成真皮樣結構組織的傷口生物材料

，最早于20 世紀80 年代開始用于預防深度燒傷植皮后的疤痕攣縮，后逐漸應用于全層皮膚缺損傷口、慢性潰瘍傷口，并取得良好的臨床效果

。2006 年具有雙層膠原蛋白結構的人工真皮替代物Pelnac 進入國內，開始廣泛應用于燒傷外科、創(chuàng)面修復外科、骨科等科室的臨床治療中

。在傷口護理領域，尤其是慢性傷口護理，也逐漸開始使用該材料并取得一定療效

。筆者圍繞人工真皮替代物的組織結構、作用機制、使用方法與臨床應用進行綜述，為規(guī)范其應用提供參考。

在中間的部分，數(shù)據(jù)的特征都比較模糊不易區(qū)分。ST-SNE在這部分數(shù)據(jù)中識別出了更多的特征，并形成了一些獨立的簇和模糊的簇，模糊的簇在有染色的情況下是比較清晰的。BH-SNE這部分的結果顯得比較雜亂，沒有識別出不明顯的特征。

1 組織結構

Burke 等

最早于1980 年通過模擬人體真皮結構，以膠原蛋白與6-硫酸軟骨素為原料構造具有三維支架結構、表面以硅膠薄膜覆蓋的雙層人工真皮替代物Intergra，在預防Ⅲ度燒傷傷口移植皮片攣縮上顯示出良好的效果；日本學者Lucich 等采用抗原性更低的無末端豬膠原蛋白為支架

，覆蓋由聚酯纖維膜組成的硅膠膜，改良成不具免疫原性及傳染疾病傳播風險的脫細胞異種人工真皮替代物Pelnac，根據(jù)結構差異可分為標準型、加強型與單層型。標準型Pelnac 是由3 mm 厚的膠原蛋白海綿和約150 μm 厚的硅膠膜構成的雙層結構敷料，外層的硅膠膜透濕性能為1.5 μg/h，接近正常皮膚的透濕性能，能夠提供機械保護、維持傷口濕潤環(huán)境、減少換藥過程中的疼痛感；海綿膠原蛋白是由天然膠原蛋白去除兩側端肽后形成的無末端膠原所構成的三維立體網狀結構，其孔徑約為70～110 μm，明顯高于毛細血管（10 μm）與纖維母細胞（20 μm），有利于真皮血管化的順利進行、加快肉芽組織與類真皮組織的生成

。加強型為雙層膠原海綿覆蓋硅膠膜，多用于肌腱外露、骨外露傷口及關節(jié)等功能部位傷口，單層型為獨立的膠原海綿結構，可根據(jù)使用需求進行裁剪、折疊、擠壓，用于填塞含竇道、腔隙的慢性傷口[8]。

2017 年，臺州完成港口貨物吞吐量7056.6萬噸，連續(xù)5年創(chuàng)歷史新高；完成集裝箱吞吐量21.28萬標箱，首次突破20萬標箱。

2 作用機制

人工真皮替代物覆蓋傷口后至完全成熟需經歷滲液吸收期、成纖維細胞遷移期、新生血管成熟期與真皮組織成熟期。滲液吸收期發(fā)生在人工真皮替代物覆蓋傷口床即刻至數(shù)分鐘內，通過吸收傷口滲出的纖維蛋白，人工真皮基質得以充分膨脹而緊密貼附于傷口床內。成纖維細胞遷移期一般發(fā)生在7 d左右，在此階段纖維母細胞和毛細血管開始遷移進入人工真皮基質中，為后期血管生成與類真皮組織形成提供框架

。此階段可能會有炎性細胞的侵入，也是人工真皮最易感染壞死的時期。新生血管成熟期一般為人工真皮替代物貼附于傷口床后的2～3周，傷口基底部或邊緣生成的纖維母細胞及毛細血管會侵入膠原蛋白內部并生成新的自身膠原，膠原蛋白逐漸被真皮樣組織所替代

。真皮組織成熟期通常發(fā)生在第4 周，在此階段新生自體膠原蛋白取代了人工真皮占主導地位，新生真皮完全成熟變薄并獲得柔韌性，傷口局部的抗感染水平得以加強

。第4 周末，新生真皮基本完全血管化，通過觀察傷口顏色從粉紅色到淡黃色再到桃紅色可判斷新生真皮完全成熟

。此外，相關研究表明人工真皮替代物能夠通過誘導皮膚附屬器干細胞或前體細胞遷移、增殖及分化達到促進皮膚附屬器再生的效果，從而能夠有效最大程度上維持新生皮膚的保暖與散熱功能

。

3 使用方法

4.1.1 Ⅱ度及以上燒傷 淺Ⅱ度燒傷傷口推薦標準型膠人工真皮替代物（硅膠膜+膠原蛋白基質），在傷口充分清創(chuàng)、清洗、消毒的基礎上覆蓋浸濕生理鹽水的人工真皮替代物，適當加壓包扎，根據(jù)傷口滲液情況決定更換換藥時機，直至傷口愈合。深Ⅱ度與Ⅲ度燒傷傷口在完成外科清創(chuàng)或保守性清創(chuàng)治療后覆蓋人工真皮替代物，小面積傷口可自行換藥愈合，大面積燒傷可后期外科介入封閉傷口。王東亮等

將異體脫細胞真皮基質敷料用于深II 度燒傷傷口，發(fā)現(xiàn)在傷口愈合時間與換藥頻率明顯低于常規(guī)換藥組；在傷口愈合部位疤痕、色素沉著、皮膚彈性等隨訪指標中，人工真皮亦均優(yōu)于對照組。此外，對于關節(jié)部位的燒傷傷口，特別是深度燒傷，推薦使用加強型人工真皮，其能夠有效預防傷口愈合后疤痕攣縮造成的肢體功能障礙，提高患者生活質量。何靜等

通過比較雙層人工真皮早期應用于關節(jié)深度燒傷傷口后發(fā)現(xiàn)試驗組在傷口愈合后水泡、疼痛、瘙癢等事件的發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05），采用溫哥華疤痕量表量表評分與燒傷后患者生活質量評分，發(fā)現(xiàn)試驗組在疤痕增生情況與燒傷后生活質量情況優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

4.1.2 肌腱/骨外露傷口 手足部位軟組織覆蓋較少，創(chuàng)傷后極易出現(xiàn)肌腱外露、骨外露等情況，常規(guī)的皮瓣手術修復操作復雜、效果不明確，且對患者自身損傷較大。人工真皮替代物通過雙層膠原蛋白組織結構覆蓋肌腱外露或骨外露部位，為成纖維細胞植入與微小血管的生長提供了支架，能夠有效促進傷口內新生肉芽與類真皮組織的生長，從而覆蓋外露肌腱或骨質，達到促進傷口愈合的目的。狄海萍等

采用人工真皮修復手足骨骼與肌腱外露傷口共41例，傷口完全愈合時間（29±5）d，高于皮瓣治療組的（22±4）d。雖愈合時間延長，但試驗組后期手功能的主動活動度評分和足功能量表評分分別為 （40±6）分、（62±12）分，明顯高于皮瓣組的（34±6）分、（53±11）分（P＜0.01），表明人工真皮支架可抑制疤痕組織生成，改善患者手足關節(jié)功能。劉洋等

發(fā)現(xiàn)人工真皮替代物結合堿性成纖維細胞生長因子在肌腱外露或骨外露傷口的完全血管化時間為（20.3±4.4）d，較人工真皮組（27.7±8.8）d，平均縮短7.4 d，表明通過輔助生長措施（如堿性成纖維細胞生長因子）可加速人工真皮在小面積肌腱或骨外露創(chuàng)面的血管化進程，加快傷口愈合，但該研究未說明判斷人工真皮支架完全血管化的指標，是否存在偏倚不得而知。

4.2 慢性傷口 慢性傷口是指在各種因素的作用下，無法通過正常有序而及時的修復過程而進入一種病理性炎癥反應狀態(tài)的傷口，臨床一般認為經1個月以上治療未能愈合，也無愈合傾向的傷口可被定位為慢性傷口，主要包括壓力性損傷、糖尿病足潰瘍、放射性潰瘍、動靜脈潰瘍等。目前人工真皮支架的研究熱點主要集中在壓力性損傷與糖尿病足潰瘍。

3.4 去除硅膠膜時機 去除硅膠膜的時機根據(jù)膠原蛋白海綿層內新生組織的生長情況確定，在真皮缺損部位形成類真皮樣組織即可去除，一般在硅膠膜保存最長不超過36 d。Yeong 等

認為Integra 人工真皮替代物移植后呈橘黃色即表明真皮組織生成，可去除硅膠膜進行后續(xù)治療，時間間隔為16～28 d不等。魏剛強等

認為覆蓋人工真皮后14 d 膠原蛋白結構仍未完全降解，肉芽組織生成不足，此時不應去除硅膠膜，應待真皮組織完全成熟后去除硅膠膜。黃文衛(wèi)等

認為由于患者個體差異性，簡單地以人工真皮覆蓋時間作為標準是不準確的，應待硅膠膜下形成粉紅色或略帶紅色、質軟、輕刮后少許滲血的真皮組織后再去除硅膠膜。國內最新雙層人工真皮臨床應用專家共識

指出“三看一壓”的方法判斷膠原支架血管化程度，即一看人工真皮是否呈深紅色或者紅黃相間；二看硅膠層是否出現(xiàn)褶皺，開始與膠原支架層分離；三看膠原層是否緊密貼附于創(chuàng)面，緊密貼附表明血管化良好；一壓是指輕壓人工真皮會發(fā)白，松開顏色恢復，表明血管化良好。但該方法缺少客觀化指標，尤其是人工真皮血管化指標，僅憑經驗判斷，缺少從組織學角度出發(fā)的循證依據(jù)，不具有說服力。

3.3 適度加壓，適時換藥 待人工真皮支架與傷口床緊密貼服后，可選擇無菌紗布適當壓力包扎固定，包扎時切忌用力過大，否則海綿結構內的腔隙會因壓力而閉合，不利于毛細新生血管生成和人工真皮的成活。傷口無感染或其他并發(fā)癥首次換藥推薦為移植后3～5 d，換藥時需除去傷口床內積液、積血，充分消毒沖洗，若無異常第2 次換藥推薦為移植后7～9 d，主要觀察有無感染等并發(fā)癥與膠原支架層血管化情況。第3 次換藥推薦為移植后14 d，主要觀察膠原支架層血管化情況。除常規(guī)換藥外亦可選擇負壓傷口治療 （negative pressure wound therapy，NPWT），通過吸引液判斷傷口床情況選擇換藥時機，若無異常換藥頻率可改為每隔5～7 d/次

。Pereima等

比較人工真皮組與人工真皮結合負壓傷口治療組，發(fā)現(xiàn)后者可明顯縮短人工真皮成熟時間（DRT 17.65 d、DRT+NPWT 16.68 d）、縮小傷口床面積（分別減少14.8%與10.9%），差異均有統(tǒng)計學意義。單層型人工真皮替代物一般在移植1 周后觀察竇道內真皮樣組織生長情況，繼而決定后續(xù)治療方案。

4 臨床應用范圍

4.1 急性傷口

3.1 傷口床準備 良好的傷口床準備是人工真皮替代物成熟的保障，最佳的傷口床應該是無明顯壞死組織、細菌培養(yǎng)陰性、組織血供豐富。傷口床準備過程中要逐步清除壞死組織，可選擇保守性清創(chuàng)，亦可請外科醫(yī)師行銳器清創(chuàng)，清創(chuàng)后需充分止血，血凝塊可能會造成人工真皮替代物局部液化，造成人工真皮局部壞死；移植后感染是人工真皮替代物壞死的最主要原因，因此傷口床需要徹底消毒、反復沖洗，待細菌培養(yǎng)陰性后再移植人工真皮替代物。

策略：記住三條特殊光線折射的情況，根據(jù)光路的可逆性可以記為平行于主光軸的過焦點，過焦點的平行，過光心的方向不改變。作圖時一定要看清是凸透鏡還是凹透鏡。

3.2 人工真皮替代物的準備 為防止傷口分泌物與積血積聚在傷口床內，影響人工真皮成活，通常需要在硅膠膜上適當戳孔，以便引流。人工真皮使用前可置于生理鹽水浸泡，提高其與傷口的附著性，人工真皮由膠原脫水而成，浸泡時間過久膠原會大量吸收水分而變成膠凍狀，所以只需浸泡3～4 min，以保持真皮原有結構。再根據(jù)傷口形狀將人工真皮適當修剪，在移植過程中保證傷口與膠原蛋白面充分貼附，防止皺褶。為防止傷口局部感染，亦有文獻報導可將人工真皮支架置入抗菌藥溶液中浸泡，以此減少了創(chuàng)面組織細菌含量，降低創(chuàng)面后感染率，提高人工真皮的成活率

。單層型人工真皮替代物無需溶液浸泡，根據(jù)傷口形狀適當修剪、折疊、擠壓，塞入傷口潛行、竇道等區(qū)域，既要保證腔隙充分填塞，也不可擠壓過度，防止人工真皮支架的網狀結構遭到擠壓造成新生血管無法生長

。此外膠原海綿易通過血液與器械粘連，所以在填塞人工真皮替代物時盡量保證器械清潔，避免沾染血液。

電源模塊中，采用5 V電壓的USB供電，采用LM1117-ADJ將5 V轉為3.6 V為BC95模組供電，采用LM1117-3.3將5 V轉為3.3 V為主控芯片和CC1101無線射頻模塊供電。

4.2.1 壓力性損傷 壓力性損傷 （pressure injury，PI）是最常見的慢性傷口，經清創(chuàng)消毒后的2 期或3期壓力性損傷傷口可采用單層型人工真皮支架進行暫時性覆蓋，待類真皮組織生成后可選擇常規(guī)換藥或其余促進傷口愈合的護理措施。對于伴有骨外露的4 期壓力性損傷，可采用加強型人工真皮覆蓋，待類真皮組織與新生肉芽組織完全覆蓋外露骨質后可選擇皮瓣或皮片移植修復，亦可選擇負壓傷口治療或其余傷口護理措施。對于存在腔隙或竇道的壓力性損傷，在充分清創(chuàng)的基礎上可選擇單層型膠原支架海綿進行填塞治療

，輔以空腔加壓治療，可達到充分消滅死腔的目的

。董博等

對26 例骶尾部巨大4 期壓力性損傷患者行手術清創(chuàng)，后采用人工真皮替代物聯(lián)合封閉負壓引流技術，無需皮瓣轉移或后期植皮手術，所有患者傷口均得以閉合，最長愈合時間48 d，但該研究為病例系列研究，缺少對照組，也沒有嚴格的納排標準，其循證證據(jù)等級有限，但該研究展示了人工真皮替代物用于壓力性損傷治療的可行性，未來可進一步完善實驗設計，探究其應用于壓力性損傷的臨床療效。

4.2.2 糖尿病足潰瘍 糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer）是糖尿病患者因下肢遠端神經異常和不同程度的血管病變導致的足部感染、潰瘍和/或深層組織破壞。Dalla 等

通過回顧性研究分析26 例嚴重下肢缺血（critical limb ischemia, CLI）的糖尿病足患者，人工真皮組的平均愈合時間為83.5 d，1 年后足踝以上無截肢，對照組平均愈合時間為139 d，1 年后截肢率為15%，表明經外科清創(chuàng)后采用人工真皮替代物覆蓋糖尿病足潰瘍傷口能夠有效促進傷口愈合，降低截肢率，提高糖尿病足潰瘍患者的生活質量。Tusi 等

通過人工真皮覆蓋糖尿病傷口創(chuàng)傷模型，結合不同濃度的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEFG），分別于試驗7 d、14 d、21 d 進行肉芽組織厚度測量、肉芽組織新生血管測量、VEGF 蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)人工真皮支架與VEGF 濃度梯度聯(lián)合應用可促進創(chuàng)面血管生成，促進肉芽形成，促進上皮增生，維持創(chuàng)面床VEGF 水平，最終加速糖尿病創(chuàng)面的直接愈合或為二次植皮做好準備。Driver 等

采用Integra 人工真皮替代物開展多中心、隨機平行對照試驗，對307 例糖尿病足患者開展為期16 周的傷口干預，追蹤至患者傷口完全閉合。對照組采用生理鹽水凝膠，采用人工真皮替代物的試驗組的傷口閉合率為51%，優(yōu)于對照組的32%，P=0.001；試驗組的平均傷口完全閉合時間為43 d，優(yōu)于對照組的78 d；試驗組傷口縮小率為7.2%/周，優(yōu)于對照的4.8%/周。該研究表明人工真皮可有效降低了傷口完全閉合的時間、減少了傷口感染與截肢的發(fā)生率，且該研究的試驗對象不僅包括慢性糖尿病足，也將難愈性糖尿病足潰瘍納入研究，因此試驗結果具有較高的可靠性。謝群等

通過人工真皮移植聯(lián)合藻酸鹽敷料開展糖尿病足慢性潰瘍的治療研究，觀察組（n=32）采用人工真皮聯(lián)合藻酸鹽敷料治療，對照組（n=32）采用含藻酸鹽敷料的無菌紗布換藥治療，干預4 周后觀察組和對照組成纖維細胞生長因子-2 分別為（15.14±3.18）pg/ml 和（19.02±2.17）pg/ml，白介素-6 分別為（2.64±0.23）pg/ml 和（9.38±1.18）pg/ml，傷口愈合時間分別為（26.07±2.78）d 和（34.13±3.33）d，臨床治愈率分別為75%和40.6%，與Vickie等的結論相一致，表明人工真皮能夠有效提高糖尿病足潰瘍傷口的愈合，降低傷口局部炎癥反應，減少相關并發(fā)癥的發(fā)生率。

5 總結與展望

目前人工真皮的研究熱點集中在深度燒傷傷口、糖尿病足潰瘍，對于糖尿病足潰瘍傷口人工真皮支架可覆蓋肌腱或骨外露部位，加速糖尿病足潰瘍愈合，減少截肢、截趾等并發(fā)癥；對于深度燒傷傷口，人工真皮支架能夠有效抑制傷口愈合后瘢痕形成，提高患者生活質量；其余類型傷口的應用報道多為個案或病例回顧研究，因而循證證據(jù)等級較低。在臨床使用過程中，人工真皮支架因其價格昂貴，并不作為傷口護理的首選，目前由夏照帆院士牽頭的國產人工真皮替代物蘭度

已經投入臨床使用，其售價明顯低于國外同類產品。人工真皮支架為傷口護理的發(fā)展提供了新思路，尤其是原本需行皮瓣或皮片移植手術的深度燒傷或骨外露、肌腱外露傷口，通過人工真皮支架的應用可大大減輕患者痛苦、節(jié)約醫(yī)療資源。未來的研究重點應著重于人工真皮支架對各類型傷口的適用性與有效性，進一步探索其臨床應用價值。

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