索拉非尼致肝衰竭1例

李清平 李碩 楊雪琴 張虎 吳婷 葉昊

患者，男性，49歲，2021年10月11日因“腎惡性腫瘤靶向治療3個月余，尿黃、皮膚黃染、乏力10天”收入我院腫瘤科，10月16日因考慮藥物性肝衰竭轉入我院感染科進一步治療。

患者于2021年6月因反復黑便于消化內科就診，6月4日胃鏡檢查：十二指腸交界部潰瘍伴出血，6月6日腹部CT檢查：右腎腫瘤性病變，大小約67 mm×81 mm×71 mm團塊影，邊緣不規(guī)則。胰腺多發(fā)腫瘤性病變，大小約25 mm×16 mm，轉移瘤可能。轉腫瘤科行右腎穿刺活檢：免疫組化：PCK、Vimentin、PAX-8、P504S、CAIX、CD10(+)，CK7、CD117、S-100、HMB45、TFE3、PSA(-)，KI67(LI：約3%)。結合鏡下形態(tài)及免疫組化結果，符合腎原發(fā)透明細胞癌(I級)。6月18日口服索拉非尼(Sorafenib 德國拜耳)400 mg，Bid。7月13日因間斷寒戰(zhàn)、發(fā)熱復診于腫瘤科。7月14日肝功能：TBil 10.7 μmol/L，DBil 3.5 μmol/L，ALT 62 U/L，AST 43 U/L；予抗感染治療后好轉出院，同時繼續(xù)口服索拉非尼。9月22日查肝功能：TBil 11 μmol/L，DBil 3 μmol/L，ALT 253 U/L，AST 142 U/L，9月22日腫瘤科復查CT提示：右腎腫瘤性病變治療后右腎實質可見大小約58 mm×68 mm團塊影，邊緣不規(guī)則。胰腺見多發(fā)卵圓形環(huán)形強化灶，邊界清楚，較大者于胰頭部，大小約15 mm×15 mm；多發(fā)轉移瘤可能。與前6月6日相比，右腎及胰腺病灶較前縮小。2021年10月1日出現(xiàn)尿黃，偏茶色，大便白陶土色，10月7日發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、乏力，無腹痛、腹瀉、腹脹，無厭油，無惡心、嘔吐；10月12日肝功能：TBil 237.2 μmol/L，DBil 168.9 μmol/L,ALT 1120 U/L,AST 930 U/L,TP 57 g/L,GGT 300 U/L，PA 44.9 mg/L,TBA 164.5 μmol/L，血氨正常，腎功能、血糖、血脂、心肌酶、電解質等未見異常。10月14日，乙肝標志物未見異常。10月15日，甲肝、丙肝、丁肝、戊肝抗體均為陰性。10月16日因考慮藥物性肝衰竭轉入我院感染科進一步治療。既往史：有高血壓病史，目前未服藥。否認糖尿病及冠心病等；否認乙肝、結核等傳染病史；2017年前于武漢腫瘤醫(yī)院行左側睪丸癌手術，否認外傷輸血史；否認藥物過敏史。查體：生命體征正常，神清，精神可，皮膚鞏膜重度黃染，淺表淋巴結未及腫大。心肺未見明顯異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾未及，移動性濁音(-)。肌力、肌張力正常。

診斷：亞急性藥物性肝衰竭、藥物性肝炎、腎惡性腫瘤：透明細胞癌T3NxM1 Ⅳ期、胰腺繼發(fā)惡性腫瘤、惡性腫瘤靶向治療后、膽囊結石、前列腺鈣化灶。

治療：絕對臥床休息，暫停索拉非尼治療；繼續(xù)護肝、降酶、退黃、降血氨、預防感染等治療,10月19日開始間斷輸白蛋白20 g，每天一次，總量100 g, 10月25日開始間斷輸病毒滅活冰凍血漿400 mL，總量4 300 mL，維持水電解質能量平衡。治療后定期復查肝功能、血凝等結果見表1。

11月22日胸腹部CT復查：右腎腫瘤性病變治療后(104 mm×90 mm)，邊緣不規(guī)則，胰腺多發(fā)轉移瘤可能，左腎未見明顯異常。本片與前9月22日腹部CT增強片相比，右腎病灶較前增大(58 mm×68 mm)。11月23日，復查ALT、AST正常后重新行腎透明細胞癌分子靶向治療，再次口服索拉非尼200 mg，Bid；后多次復查肝功能正常持續(xù)至今。目前生活質量良好。

討論腎惡性腫瘤(透明細胞癌晚期腎癌)靶向治療的最終目標是提高患者的腫瘤控制效果和生活質量。這一目標的實現(xiàn)，需要臨床醫(yī)生規(guī)范化用藥，通過科學管理潛在的不良反應，最大化延長用藥時間和保證足夠的藥物暴露劑量。多數(shù)的不良反應強度為輕度至中度(1/2級)，在治療的早期出現(xiàn)，通過常規(guī)的臨床處理，可以得到很好的控制，不需要治療中止或永久性劑量減?。灰恍┹^重的3/4級不良反應，需要積極的臨床干預(部分情況下調整劑量或減量)，癥狀控制之后，應該堅持足夠的藥物暴露和延長用藥時間；對于控制失敗，導致患者無法耐受或者危及生命的不良反應(肝毒性)，可以考慮停藥或更換治療方案；患者和醫(yī)師應當了解治療中斷或劑量減小對治療結局的潛在影響。要實現(xiàn)最大療效，規(guī)范化用藥是關鍵，后者與恰當?shù)膭┝勘┞丁⒆銐虻闹委煶掷m(xù)時間和正確的不良反應處理密切相關；特別在患者不良反應不可耐受的情況下，如何通過科學干預避免劑量減小和治療中止，是臨床醫(yī)生無法回避的問題。本病患者早期治療過程中，最大化足夠的藥物暴露劑量控制顯效，誘發(fā)導致危及生命的不良反應(肝毒性)：藥物性肝炎，因發(fā)現(xiàn)肝損害后未及時停藥，同時繼續(xù)大劑量服用，病情持續(xù)進展，誘發(fā)亞急性藥物性肝衰竭。當然，藥物性肝炎、肝衰竭與腎臟巨大腫瘤，腫瘤負荷過重導致腎血流減少、腎小球濾過率直接下降密切相關，進一步增加了藥物暴露劑量及肝毒性。經(jīng)停藥、積極綜合護肝、輸白蛋白等治療后好轉，因前期治療顯示藥物控制有效，為避免再次誘發(fā)肝損害后再次進行藥物劑量減半調整，經(jīng)復查肝功能正常后繼續(xù)減半藥物劑量行抗腫瘤治療。

表1 患者治療后肝功能、血凝復查結果

分子靶向治療是透明細胞型腎細胞癌、原發(fā)性肝癌(不可手術切除、無法消融)的常用內科治療。研究發(fā)現(xiàn)大部分腎透明細胞癌中細胞存在VHL基因缺失或失活，從而引起HIF基因上調，導致PDGF、VEGF、CaIX等基因過度表達，這些腫瘤發(fā)生、發(fā)展的生物學機制有可能是分子靶向治療的應用基礎。索拉非尼(sorafenib)是2005年上市后用于轉移性腎癌、原發(fā)性肝癌的多靶點受體酪氨酸酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用：一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，另一方面作用于VEGFR、PDGFR，以及c-KIT、FLT-3、MET等靶點，抑制腫瘤生長。在CT掃描上，腎透明細胞癌與原發(fā)性肝癌具有相似的影像學特征：典型的對比劑所表現(xiàn)的“快進快出”現(xiàn)象。索拉非尼在2011年中國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中被推薦為一線治療并一直沿用至今。在分子靶向治療原發(fā)性肝癌、透明細胞型腎細胞癌中維持足夠的藥物暴露劑量，如何避免較重的3/4級不良反應如藥物性肝炎、肝衰竭，本病患者有良好的借鑒作用。