絕經(jīng)激素治療與卒中相關(guān)性的meta分析

曹雨停，范文娟，王春雪，陳瑛

隨著社會(huì)發(fā)展和醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，人們的預(yù)期壽命延長(zhǎng)，婦女將有1/3的生命歷程是在絕經(jīng)后度過(guò)的。圍絕經(jīng)期綜合征（menopausal syndrome，MPS）指婦女絕經(jīng)前后因性激素波動(dòng)或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀，好發(fā)于45～55歲的婦女。絕經(jīng)激素治療是治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀以及預(yù)防相關(guān)疾病最有效的方法。

自20世紀(jì)40年代激素治療被首次提出以來(lái)，相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)與益處使其經(jīng)歷了幾次大起大落。在之前的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)中，觀察到了激素治療對(duì)于血脂改善、骨質(zhì)疏松的預(yù)防以及對(duì)心腦血管疾病的保護(hù)作用[1]。在卒中動(dòng)物模型中，雌激素治療展現(xiàn)出的絕對(duì)益處使得人們一度使用絕經(jīng)激素治療來(lái)預(yù)防心腦血管疾病事件的發(fā)生[2]。然而，21世紀(jì)初的婦女健康倡議試驗(yàn)（women’s health initiative，WHI）打破了人們?cè)诩に刂委煂?duì)于心腦血管獲益上的傳統(tǒng)看法[3]，人們開(kāi)始重新審視絕經(jīng)激素治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)卒中的影響至今仍存在爭(zhēng)議。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 檢索時(shí)限為建庫(kù)至2 0 2 2年1月5日，使用以下檢索策略在P ubMe d、Cochrane Library、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。設(shè)置的檢索策略如下：（“estrogen therapy”O(jiān)R“hormone replacement therapy”O(jiān)R“hormone therapy”O(jiān)R “menopausal hormone therapy”）AND（“cerebrovascular disorder”O(jiān)R“stroke” OR“strokes”）。

1.2 文獻(xiàn)入排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：健康絕經(jīng)后女性采取口服絕經(jīng)激素治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和絕經(jīng)后女性采取絕經(jīng)激素治療的觀察性研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①針對(duì)某一特殊人群（冠心病、心房顫動(dòng)等疾?。╅_(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或觀察性研究；②重復(fù)數(shù)據(jù)的試驗(yàn)；③無(wú)對(duì)照組的研究；④無(wú)卒中相關(guān)詳細(xì)結(jié)局的研究；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 數(shù)據(jù)的提取 兩位作者根據(jù)文獻(xiàn)的標(biāo)題與摘要對(duì)檢索的所有文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立查閱與評(píng)估。對(duì)于存在不確定和爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，及時(shí)溝通并與本文的通信作者進(jìn)行商量，并做出最終決定。從試驗(yàn)中提取的數(shù)據(jù)如下：納入研究發(fā)表的年份、第一作者；研究人群的年齡（年齡范圍或平均年齡）、樣本量、激素治療方案、劑量和方式、絕經(jīng)期激素治療的持續(xù)時(shí)間或隨訪時(shí)間；結(jié)局，包括缺血性卒中、出血性卒中以及其他類型的卒中。

1.4 質(zhì)量評(píng)估 根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量，使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表評(píng)估觀察性研究的質(zhì)量。

1.5 結(jié)局終點(diǎn) 在觀察性研究中，排除了既往使用激素治療的人群，將目前使用絕經(jīng)激素治療的人群與從未使用過(guò)絕經(jīng)激素治療的人群進(jìn)行比較。兩項(xiàng)meta分析主要的結(jié)局終點(diǎn)是試驗(yàn)結(jié)束或是隨訪結(jié)束時(shí)卒中發(fā)病情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有的統(tǒng)計(jì)分析采用Stata 17和RevMan 5.3軟件完成。在meta分析中使用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)研究的異質(zhì)性進(jìn)行分析。若Q檢驗(yàn)的P＞0.1且I2檢驗(yàn)中I2＜50%表示無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（Mantel-Haenszel方法）分析，反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型（DerSimonian-Laird方法）分析。使用RR和95%CI比較激素治療組與對(duì)照組卒中發(fā)生情況，評(píng)估絕經(jīng)激素治療與卒中之間的關(guān)系。如果95%CI包括1則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之具有統(tǒng)計(jì)學(xué)含義。其中RR＞1表示激素治療組發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組，若RR＜1則相反。敏感性分析衡量文獻(xiàn)的質(zhì)量和判斷異質(zhì)性的來(lái)源，評(píng)估m(xù)eta分析合并結(jié)果的穩(wěn)健性，采用Stata 17軟件將各組中的試驗(yàn)逐一剔除，比較剔除某一研究后的效應(yīng)量與剔除前的差異。使用漏斗圖、Egger檢驗(yàn)和Begg檢驗(yàn)來(lái)檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過(guò)上述的關(guān)鍵詞在PubMed、Cochrane Library、Embase進(jìn)行檢索，并通過(guò)閱讀文獻(xiàn)方式獲得相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)2424篇，最終篩選出符合入選標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)7篇，觀察性研究4篇。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）的meta分析結(jié)果

2.2.1 一般特征 本研究納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3-9]，一般特征如表1所示。Angerer等[4]、PEPI研究[5]、Schierbeck等[6]和Veerus等[7]的4項(xiàng)研究均表明絕經(jīng)激素治療與卒中之間無(wú)明顯相關(guān)性。在Anderson等[3]、Rossouw等[8]和Cummings等[9]的3項(xiàng)研究中，試驗(yàn)對(duì)象的平均年齡均超過(guò)60歲，相對(duì)應(yīng)的絕經(jīng)年限均超過(guò)10年，絕經(jīng)激素治療組與對(duì)照組發(fā)生卒中的HR＞1且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明絕經(jīng)激素治療會(huì)增加卒中事件的發(fā)生。

表1 健康絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)meta分析中的各項(xiàng)研究一般特征和卒中相關(guān)結(jié)局

2.2.2 卒中事件 接受絕經(jīng)激素治療的18 337例健康女性中共有332例（1.81%）發(fā)生卒中，對(duì)照組17 439例中共有234例（1.34%）發(fā)生卒中。各隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)之間沒(méi)有顯著的異質(zhì)性[Q（6）=3.98；P=0.68；I2=0]，采取固定效應(yīng)模型。meta分析顯示接受絕經(jīng)激素治療的健康女性發(fā)生卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)更高（RR1.40，95%CI1.19～1.65）（圖2）。

圖2 健康的絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)meta分析的森林圖

2.2.3 敏感性分析 絕經(jīng)激素治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)meta分析的敏感性分析結(jié)果顯示，合并后的方向和幅度并沒(méi)有因排除某項(xiàng)研究而發(fā)生顯著變化（圖3），證明了分析的可靠性。

圖3 健康的絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)meta分析的敏感性分析

2.2.4 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖基本對(duì)稱（圖4），無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。使用Egger檢驗(yàn)和Begg檢驗(yàn)進(jìn)行校對(duì)，在Egger檢驗(yàn)中P=0.83，在Begg檢驗(yàn)P=1，兩者P＞0.05，提示無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。

圖4 健康的絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)meta分析的漏斗圖

2.2.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane手冊(cè)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有絕經(jīng)激素治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，其中3項(xiàng)研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，2項(xiàng)研究為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，2項(xiàng)研究為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（圖5）。

圖5 健康的絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)meta分析的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3 納入研究（觀察性研究）的meta分析結(jié)果

2.3.1 一般特征 研究共納入4篇觀察性研究[10-13]，一般特征如表2所示。

表2 絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療觀察性研究meta分析中各研究的一般特征和卒中相關(guān)結(jié)局

2.3.2 卒中事件及敏感性分析 將4項(xiàng)絕經(jīng)激素治療的觀察性研究進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重的異質(zhì)性[Q（3）=31.67，P＜0.01，I2=90.53%]（圖6）。進(jìn)行敏感性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)在剔除Prentice等[12]婦女健康倡議的觀察性研究之后，異質(zhì)性結(jié)果為[Q（2）=1.27，P=0.53，I2=0]，與之前的研究相比，異質(zhì)性出現(xiàn)了顯著的變化。綜合考慮，以上4項(xiàng)觀察性研究的meta分析的重度異質(zhì)性來(lái)源于Prentice等[12]的研究（圖7）。剔除Prentice等[12]的研究后，meta分析納入了3項(xiàng)研究，167 770例健康女性中共有1425（0.84%）例發(fā)生卒中。接受絕經(jīng)激素治療的61 117例健康女性中共有513例（0.84%）發(fā)生卒中，對(duì)照組106 653例中共有912例（0.86%）發(fā)生卒中。絕經(jīng)激素治療組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR0.96，95%CI0.86～1.07）（圖8）。

圖6 絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療觀察性研究meta分析的森林圖

圖7 絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療觀察性研究meta分析的敏感性分析

圖8 絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療觀察性研究meta分析的森林圖（剔除Prentice等[12]的婦女健康倡議研究后）

2.3.3 發(fā)表偏倚 由于納入的絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療的觀察性研究太少，因此未使用漏斗圖、Egger檢驗(yàn)和Begg檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚。

2.3.4 觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 在觀察性研究中使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，Grodstein等[10]研究和L?kkegaard等[13]研究在暴露組的代表性、暴露因素的確定方法和確定研究起始尚無(wú)要觀察的結(jié)局指標(biāo)方面均不得分，此外，在設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮暴露組和未暴露組的可比性方面L?kkegaard等[13]研究多得1分，最后Grodstein等[10]研究和L?kkegaard等[13]研究分別獲得5分和6分。Weiner等[11]研究和Prentice等[12]研究在確定研究起始尚無(wú)要觀察的結(jié)局指標(biāo)方面均不得分，兩項(xiàng)研究最后均獲得8分。4項(xiàng)研究質(zhì)量均較高。

3 討論

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，在50歲以前，卒中的發(fā)病率存在明顯的性別差異，男性卒中患者顯著多于女性，而50歲以后卒中發(fā)病率無(wú)明顯的性別差異。研究認(rèn)為產(chǎn)生這種變化的原因是大部分女性在50歲以后處于絕經(jīng)狀態(tài)，體內(nèi)的雌激素水平銳減，女性失去了雌激素的保護(hù)作用。

在之前的研究中觀察到絕經(jīng)激素治療可以降低血液中的TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C的水平，且與激素劑量和激素給藥方式存在相關(guān)性，劑量越大對(duì)血脂影響越大，口服激素治療優(yōu)于經(jīng)皮激素治療[14-15]。CRP是急性心腦血管事件發(fā)生的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。絕經(jīng)激素治療與女性代謝綜合征的meta分析顯示，絕經(jīng)后激素治療顯著升高血液CRP水平，同樣存在劑量依賴性[16]；該分析還表明絕經(jīng)激素治療可以降低血液中的纖維蛋白原及纖溶酶原激活物抑制劑-1水平，此效應(yīng)僅存在于口服激素治療組[16]。絕經(jīng)激素治療會(huì)升高絕經(jīng)后女性D-二聚體和纖溶酶原濃度并降低抗凝血酶濃度，促進(jìn)凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)的激活[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)腦血管中存在雌激素受體-α（estrogen receptor-α，ER-α），雌性小鼠切除卵巢后ER-α水平明顯下降，補(bǔ)充雌激素后ER-α水平顯著上升，并減少蛋白酶體對(duì)其的降解[18]。雌激素可以通過(guò)經(jīng)典的ER-α誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄激活NO合酶的生成，從而進(jìn)一步生成和釋放NO，或是通過(guò)非基因途徑直接促成NO的快速生成與釋放，從而擴(kuò)張血管以及抑制單核細(xì)胞黏附、平滑肌細(xì)胞增殖和血小板聚集[18-19]。在腦缺血模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，雌激素均可以通過(guò)激活A(yù)kt及其下游靶點(diǎn)Bad減少神經(jīng)元細(xì)胞的死亡來(lái)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[20]。在發(fā)生缺血性損傷之后，雌激素可以直接、快速地使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子發(fā)生瞬變和振蕩，調(diào)節(jié)其激活細(xì)胞的能力以及產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)因子的能力，進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)保護(hù)作用[21-23]。

一項(xiàng)平均年齡為73歲的絕經(jīng)激素治療的前瞻性觀察性研究中，激素治療組的卒中發(fā)病率較對(duì)照組降低47%（RR0.53，95%CI0.70～0.91）。在校正了卒中病史、冠心病病史、高血壓、肥胖、飲酒和吸煙等常見(jiàn)誘發(fā)卒中的危險(xiǎn)因素后，激素治療的保護(hù)作用仍然存在[24]。女性雌激素卒中試驗(yàn)（women’s estrogen for stroke trial，WEST）和心臟與雌孕激素治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（heart and estrogenprogestin replacement study，HERS），均表明絕經(jīng)激素治療與非致死性卒中和致死性卒中之間無(wú)明顯的相關(guān)性。在有卒中病史及心臟病病史的絕經(jīng)后女性中，絕經(jīng)激素治療不能提供所謂的保護(hù)作用[25-26]。婦女健康倡議研究顯示，無(wú)論是在子宮切除術(shù)后的女性中還是在具有完整子宮的女性中，絕經(jīng)激素治療非但沒(méi)有減少卒中事件的發(fā)生，反而使其增加了[3，8]。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析結(jié)果提示健康女性進(jìn)行絕經(jīng)激素治療時(shí)增加卒中的發(fā)生。近年來(lái)絕經(jīng)領(lǐng)域?qū)＜姨岢隽恕按翱凇睂W(xué)說(shuō)，即在絕經(jīng)早期（絕經(jīng)10年內(nèi)或是＜60歲）進(jìn)行激素治療可以獲得雌激素對(duì)于心血管和神經(jīng)等各種保護(hù)作用，而絕經(jīng)晚期激素治療增加靜脈血栓栓塞性疾病、缺血性卒中、癡呆等風(fēng)險(xiǎn)。需要注意的是，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析中大多數(shù)試驗(yàn)對(duì)象的平均年齡超過(guò)60歲，絕經(jīng)年限超過(guò)10年，因此在年齡60歲以上的健康絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素替代治療可能會(huì)增加卒中事件的發(fā)生，間接證實(shí)了“窗口”學(xué)說(shuō)。這在基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中得到佐證，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)3個(gè)月月齡和10個(gè)月月齡的大鼠進(jìn)行雌激素治療，可以觀察到雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)24個(gè)月月齡的大鼠進(jìn)行雌激素治療時(shí)非但沒(méi)有出現(xiàn)之前的神經(jīng)保護(hù)作用，反而出現(xiàn)了更差的神經(jīng)功能結(jié)局以及更高的死亡率。一個(gè)可能的機(jī)制是不論是自然衰老還是卵巢切除導(dǎo)致的長(zhǎng)期雌激素缺乏均會(huì)導(dǎo)致ER-α水平的下降，使雌激素失去神經(jīng)保護(hù)作用[27-28]。這一結(jié)果與Gu等[29]的meta分析結(jié)果一致，該研究還指出激素治療結(jié)束之后，卒中的發(fā)生不再增加。Marjoribanks等[30]的研究指出，女性接受3年絕經(jīng)激素治療發(fā)生卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)由對(duì)照組的6/1000增加到絕經(jīng)激素治療組的8/1000（95%CI6/1000～12/1000）；接受5.6年絕經(jīng)激素治療，該比例從對(duì)照組的14/1000到絕經(jīng)激素治療組的19/1000（95%CI15/1000～24/1000）；接受7.9年絕經(jīng)激素治療，從對(duì)照組的21/1000到絕經(jīng)激素治療組的28/1000（95%CI23/1000～34/1000）。

觀察性研究的meta分析結(jié)果顯示絕經(jīng)后女性進(jìn)行激素治療與卒中的發(fā)生之間無(wú)明顯的相關(guān)性。這在Kim等[31]的研究中同樣得到證實(shí)，進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析時(shí)，口服激素治療組卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而經(jīng)皮激素治療組卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)反而降低。對(duì)激素治療時(shí)間進(jìn)行分層分析時(shí)，卒中的發(fā)生與激素治療時(shí)間之間無(wú)明顯的相關(guān)性。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和觀察性研究結(jié)局不同的原因可能有以下幾點(diǎn)：①兩個(gè)研究中人群的年齡不同，觀察性研究中的婦女普遍更年輕；②Matthews等[32]比較了觀察性研究中接受激素治療和未接受激素治療人群的一般特征，總結(jié)出接受激素治療的人群在基礎(chǔ)狀態(tài)下的血脂、血壓、血糖水平優(yōu)于未接受治療者，且她們保持著更多的體育鍛煉和更好的生活習(xí)慣；③激素治療方式和劑量的差異，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用的是口服激素治療，劑量多為常規(guī)劑量和大劑量，而在觀察性研究中，有一部分婦女采取的經(jīng)皮激素治療或低劑量的口服激素治療[15-16，33-34]。

本研究的局限性：在絕經(jīng)激素治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析中，激素治療的方式和激素的選擇上較單一。婦女健康倡議研究的人數(shù)在總?cè)藬?shù)中比例較大，研究結(jié)果對(duì)于整個(gè)研究結(jié)果影響較大。在觀察性研究的meta分析中，納入的研究太少無(wú)法進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)估，不能排除發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)局的影響。在這兩個(gè)meta分析中均未進(jìn)行年齡、激素治療時(shí)間和激素治療類型的亞組分析。

絕經(jīng)激素治療與卒中之間可能無(wú)明顯的相關(guān)性。對(duì)于需要進(jìn)行絕經(jīng)后激素治療的女性應(yīng)當(dāng)根據(jù)其年齡、絕經(jīng)相關(guān)癥狀、高危因素等進(jìn)行綜合考慮，權(quán)衡利益與風(fēng)險(xiǎn)，采取個(gè)體化治療。

【點(diǎn)睛】絕經(jīng)激素治療與卒中之間可能無(wú)明顯的相關(guān)性。