責(zé)任動脈閉塞與夾層相關(guān)缺血性卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

張一歌，張婉，張璐陽，王鑫，丁瀾，王玉瑩，裴璐璐，方慧，許予明，宋波

腦動脈夾層（cerebral artery dissection，CAD）是導(dǎo)致青年卒中的重要病因之一，在18～49歲卒中人群中約有25%為CAD所致[1]，有研究顯示約8%的CAD相關(guān)卒中患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]。由于CAD復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素尚未完全明確，CAD相關(guān)卒中的二級預(yù)防也存在著一定的爭議，目前多個(gè)二級預(yù)防相關(guān)的臨床研究顯示抗栓治療與抗凝治療對CAD相關(guān)卒中患者的預(yù)后無明顯差異[3-5]，這些研究中并未充分評估夾層血管的影像學(xué)特點(diǎn)，而夾層血管的損傷程度對血流動力學(xué)及血栓負(fù)荷都有著重大影響，可能是復(fù)發(fā)與否的重要影響因素，因此有必要進(jìn)一步探討CAD相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)影像學(xué)征象。

責(zé)任動脈閉塞是CAD血管損傷最嚴(yán)重的一種形態(tài)，目前尚缺乏文獻(xiàn)報(bào)道其與CAD相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。本研究著眼于責(zé)任動脈閉塞與CAD相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，為CAD相關(guān)卒中的預(yù)后評估、二級預(yù)防提供更好的幫助。

1 對象與方法

1.1 病例來源 本研究納入2018年1月-2022年2月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的首發(fā)CAD相關(guān)卒中患者，所有病例均在入院7 d內(nèi)接受頭顱MRI、MRA、CTA、HR-MRI和（或）DSA檢查。本研究已通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（批準(zhǔn)號：2009科研第05號），所有入組患者均取得患者或家屬的知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）急性卒中：根據(jù)世界衛(wèi)生組織缺血性卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，臨床表現(xiàn)為急性發(fā)病的局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀，影像學(xué)提示急性期/亞急性期責(zé)任缺血灶。

（2）CAD：包括顱外動脈和（或）顱內(nèi)動脈夾層。①直接征象：CTA、MRA、DSA、HRMRI等影像學(xué)表現(xiàn)提示雙腔征、內(nèi)膜瓣、壁間血腫等。②間接征象：假性動脈瘤、長段不規(guī)則或絲線樣狹窄、鼠尾樣或燭焰樣閉塞等[5，7-8]。所有影像學(xué)資料均由2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師雙盲審閱、評估并取得一致意見。

1.3 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等臨床診斷為首次發(fā)作的CAD相關(guān)缺血性卒中患者；②病史、檢查檢驗(yàn)等臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他明確病因的血管病變：動脈粥樣硬化所致管腔狹窄或閉塞及夾層等、心源性血管栓塞、煙霧病、血管炎等；②進(jìn)行血管內(nèi)支架置入等血管成形術(shù)。

1.4 臨床資料與影像學(xué)資料 ①臨床資料：記錄年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙史、飲酒史、NIHSS評分、急性期溶栓、抗凝治療等資料，以及病例發(fā)病季節(jié)、既往外傷誘因史[9]等發(fā)病誘因；②影像學(xué)資料：所有患者均行頭顱MRI、MRA、CTA、HR-MRI、DSA等檢查明確梗死部位、責(zé)任動脈及動脈狹窄程度，以及是否合并出血轉(zhuǎn)化。根據(jù)CAD發(fā)生血管，將其分為前循環(huán)夾層與后循環(huán)夾層；根據(jù)CAD發(fā)生部位，將其分為顱內(nèi)段夾層與顱外段夾層；若夾層血管受累≥3個(gè)節(jié)段，則將其定義為長節(jié)段夾層[10]。

1.5 隨訪終點(diǎn)事件 隨訪終點(diǎn)事件為CAD相關(guān)缺血性卒中復(fù)發(fā)。①影像學(xué)表現(xiàn)：責(zé)任夾層血管支配區(qū)新發(fā)腦梗死和（或）陳舊性腦梗死范圍較前擴(kuò)大。②臨床癥狀：原先卒中癥狀加重或出現(xiàn)夾層責(zé)任血管支配區(qū)相關(guān)的新發(fā)癥狀。所有入組患者在2022年6月1日前全部完成隨訪，對非計(jì)劃入院患者（包括復(fù)發(fā)患者）完成面對面隨訪，以了解患者CAD相關(guān)卒中是否復(fù)發(fā)、神經(jīng)功能評分等，對部分患者完成了影像學(xué)的隨診。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究根據(jù)CAD相關(guān)卒中是否復(fù)發(fā)將患者分為復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組。對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用M（P25～P75）表示，兩組間比較進(jìn)行兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。通過構(gòu)建Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行生存分析并利用Log-rank進(jìn)行組間比較，危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素和多因素COX回歸分析。所有數(shù)據(jù)的分析均采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，Kaplan-Meier生存曲線及多因素COX回歸分析森林圖的繪制均采用RStudio 1.4.1717及MedCalv軟件完成。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 根據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)，共107例患者納入研究，平均年齡41.79±10.80歲，27例（25.2%）患者存在責(zé)任動脈閉塞，29例（27.1%）患者發(fā)病前有明確頭頸部外傷史。中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月，無失訪患者，有10例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為9.3%。未復(fù)發(fā)組責(zé)任動脈閉塞（20/97，20.6%）與復(fù)發(fā)組責(zé)任動脈閉塞（7/10，70.0%）的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）。兩組出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.017），其他臨床資料及受累血管等影像學(xué)信息差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 腦動脈夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者基線資料比較

2.2 責(zé)任動脈閉塞對腦動脈夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值 根據(jù)單因素COX回歸分析結(jié)果（表2），將P＜0.2的變量納入多因素回歸分析中，并考慮臨床中可能與夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的其他因素，最終選取年齡、性別、糖尿病、發(fā)病季節(jié)、長節(jié)段夾層、責(zé)任動脈閉塞、出血轉(zhuǎn)化納入多因素COX回歸分析，應(yīng)用輸入法構(gòu)建模型。結(jié)果提示，責(zé)任動脈閉塞是CAD相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子（HR6.150，95%CI1.227～30.810，P=0.027），出血轉(zhuǎn)化也與CA D相關(guān)卒中復(fù)發(fā)顯著相關(guān)（HR12.605，95%CI2.373～66.949，P=0.003）（表3、圖1）。

圖1 腦動脈夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的影響因素多因素COX回歸森林圖

表2 腦動脈夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的影響因素單因素COX回歸分析

表3 腦動脈夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的影響因素多因素COX回歸分析

2.3 責(zé)任動脈閉塞與腦動脈夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)患者預(yù)后的關(guān)系 根據(jù)患者責(zé)任動脈閉塞情況，構(gòu)建Kaplan-Meier生存曲線，并利用Log-rank進(jìn)行組間比較，結(jié)果顯示兩組之間卒中復(fù)發(fā)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rankP=0.001）（圖2）。

圖2 責(zé)任動脈閉塞情況與腦動脈夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的生存曲線

3 討論

本研究入組的107例CAD相關(guān)卒中患者中，10例（9.3%）患者在隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)組患者責(zé)任動脈閉塞率高于未復(fù)發(fā)組，責(zé)任動脈閉塞的CAD相關(guān)卒中患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是責(zé)任血管未閉塞患者的6.150倍。

CAD是青年卒中最常見的病因之一，約25%的青年卒中是CAD導(dǎo)致的[1]。約8%的CAD相關(guān)卒中患者會出現(xiàn)短期復(fù)發(fā)[2]。本研究中，CAD相關(guān)卒中復(fù)發(fā)率為9.3%，稍高于既往研究。管壁損傷是CAD的始動環(huán)節(jié)，多個(gè)因素參與CAD的發(fā)生[11]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械性因素在CAD發(fā)病中起扳機(jī)作用，在針對多中心的頸動脈夾層和缺血性卒中患者（cervical artery dissection and ischemic stroke patients，CADISP）研究中，40%的患者發(fā)病前存在累及頭頸部的前驅(qū)微小創(chuàng)傷[12]，是CAD患者值得關(guān)注的病史特征[4，13]。本研究中有27.1%（29/107）的患者發(fā)病前有典型頭頸部創(chuàng)傷誘因，包括頸部按摩史、頭頸部外傷及特殊頭位等，比例低于既往報(bào)道，考慮可能與多數(shù)機(jī)械觸發(fā)因素輕微而未被記錄有關(guān)。既往研究表明，出血轉(zhuǎn)化作為卒中早期并發(fā)癥，是卒中急性期神經(jīng)功能惡化的原因之一[14]，與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)，但其在CAD相關(guān)卒中預(yù)后中的作用未見報(bào)道[15]。Kim等[16]和Sikkema等[17]發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)的低GCS評分和增齡是CAD患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，但均未對其影像學(xué)特征進(jìn)行分析。Traenka等[18]和Metso等[19]的研究對CAD患者的影像學(xué)特征進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)動脈閉塞是CAD患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但因缺乏患者隨訪臨床資料，未對CAD相關(guān)卒中的復(fù)發(fā)進(jìn)行研究討論。

近年來隨著醫(yī)療條件的發(fā)展，CAD相關(guān)卒中的診斷率逐漸上升[20]，預(yù)防CAD相關(guān)卒中的復(fù)發(fā)也變得尤為重要，但目前罕有對CAD相關(guān)卒中復(fù)發(fā)影響因素的大樣本、多中心臨床研究。本研究發(fā)現(xiàn)，責(zé)任動脈閉塞是CAD相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。青年卒中患者應(yīng)在入院時(shí)完善CTA、HR-MRI、DSA等影像學(xué)檢查，以評估責(zé)任血管是否存在CAD以及夾層血管狹窄程度，明確CAD相關(guān)卒中的診斷及其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，及早采取相應(yīng)措施，做好二級預(yù)防，避免CAD相關(guān)卒中復(fù)發(fā)等不良血管事件的發(fā)生。

本研究仍存在以下局限性：本研究為單中心研究，在病例納入上可能存在選擇性偏倚，且研究樣本量較小，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可能存在混雜偏倚。未評估閉塞血管側(cè)支循環(huán)情況對預(yù)后因素的影響，可能對最終結(jié)果有所影響，有待進(jìn)行大樣本、多中心、更為全面的研究。

【點(diǎn)睛】本研究前瞻性地納入107例腦動脈夾層相關(guān)卒中患者并進(jìn)行連續(xù)性隨訪，分析其影像學(xué)表現(xiàn)與腦動脈夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，結(jié)果顯示，責(zé)任動脈閉塞是腦動脈夾層相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，有助于為腦動脈夾層相關(guān)卒中的治療及二級預(yù)防提供更精準(zhǔn)的幫助。