代謝相關(guān)脂肪性肝病的治療研究進(jìn)展*

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)，原名非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是全球最常見的慢性肝臟疾病之一，其病理過程為肝臟炎癥和肝纖維化，隨后發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH會(huì)導(dǎo)致肝硬化，肝衰竭和肝癌

。MAFLD在全球范圍內(nèi)發(fā)病率為25%～30%，特定人群，如2型糖尿病患者和病態(tài)肥胖人群，患病率達(dá)70%～90%。盡管MAFLD已成為全球范圍流行病，但目前尚無有效的預(yù)防和治療藥物。本文從調(diào)節(jié)腸道菌群、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)膽汁酸合成、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、中醫(yī)藥成分治療等5個(gè)方面探討了MAFLD的治療，為臨床MAFLD的治療及藥物研發(fā)提供參考。

1 調(diào)節(jié)腸道菌群

1.1 益生菌 益生菌是含足夠數(shù)量特定微生物的制劑，可通過改變菌群組成對機(jī)體產(chǎn)生有益作用。具體機(jī)制為改變腸道菌群的組成，產(chǎn)生抗菌肽，降低腸道通透性，進(jìn)而防止細(xì)菌產(chǎn)物移位，這可避免炎癥性細(xì)胞因子的釋放而導(dǎo)致的肝臟損傷。在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，給予肥胖MAFLD兒童益生菌混合物治療，4個(gè)月后脂肪肝和體重指數(shù)改善，胰高血糖素樣肽-1總量和活性增加

。另一項(xiàng)研究中，對MAFLD患者進(jìn)行28周的觀察，發(fā)現(xiàn)食用益生菌可顯著降低其肝纖維化評分和肝氨基轉(zhuǎn)移酶水平，減輕肝炎癥狀

。盡管益生菌治療在短期內(nèi)具有一定效果，但長期使用時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)腸缺血、炎癥反應(yīng)、D-乳酸性酸中毒等不良反應(yīng)，需要在臨床試驗(yàn)中仔細(xì)跟蹤評估。

1.2 腸道抗生素 特定抗生素，如利福昔明，可促進(jìn)腸道有益菌生長以達(dá)到治療的作用。Gan-garapu等

證明短期服用利福昔明可降低MAFLD/NASH患者血清轉(zhuǎn)氨酶和內(nèi)毒素水平。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用利福昔明治療NASH患者，患者促炎細(xì)胞因子水平、ALT和MAFLD肝脂肪評分明顯降低

。使用抗生素治療短期內(nèi)可顯著改善NALFD，但因其對有害細(xì)菌與益生菌都有影響，并且免疫受損或重癥患者使用抗生素治療時(shí)會(huì)伴隨患感染性心內(nèi)膜炎和菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)

，長期使用應(yīng)謹(jǐn)慎。

（五）建立科學(xué)的評價(jià)機(jī)制。情感態(tài)度與價(jià)值觀目標(biāo)達(dá)成的評價(jià)是比較難的，要解決這一問題，我們就要目標(biāo)設(shè)計(jì)中要注重結(jié)果的開放性、多元性。教師只要指明學(xué)生需要從事的學(xué)習(xí)任務(wù)是什么，不精確規(guī)定每個(gè)學(xué)生應(yīng)從這些活動(dòng)中習(xí)得什么，目標(biāo)是追求每個(gè)學(xué)生學(xué)習(xí)結(jié)果的個(gè)性化表現(xiàn)。

4.4.1 及時(shí)收獲。地溫降至16～18 ℃，薯塊停止膨大時(shí)開始收獲，霜降前收完。上午收，中午在田間晾曬，下午入窖。

程式語對習(xí)得英語的作用，學(xué)界從不懷疑，程式語的固定性特征激起了學(xué)者們想找到一條放之四海而皆準(zhǔn)的普遍規(guī)則，然而程式語半固定性特征又決定了“普遍規(guī)則”只能在特定語境下適用并非放之四海而皆準(zhǔn)。在討論程式語時(shí)，應(yīng)該先把程式語分類，再討論不同類別的程式語的異同。即便是分類后的程式語，討論其特征時(shí)還不能離開語境。只有在語境的框架下進(jìn)行討論，才有可能準(zhǔn)確地描述其特征和規(guī)律。語言是活的語言，交際就是把語言用活，研究語言脫離交際也就失去意義了。因此不管是研究程式語的習(xí)得還是使用都不能脫離使用語言的背景。

2 抗氧化療法

氧化應(yīng)激是MAFLD肝損傷的重要機(jī)制，它伴隨線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。具體機(jī)制為活性氧生成增多，靶向多不飽和脂肪酸雙鍵，使脂質(zhì)過氧化而形成極活潑的醛類成分，即4-羥基壬烯醛和丙二醛，從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷。在MAFLD患者中觀察到脂質(zhì)過氧化的循環(huán)生物標(biāo)志物，其濃度與肝臟疾病程度正相關(guān)。因氧化應(yīng)激在肝損傷中的重要性，從減少氧化應(yīng)激在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生這一重要途徑入手，得到治療MAFLD的另一個(gè)思路。

3.2 法尼醇X受體激動(dòng)劑 法尼醇X受體激動(dòng)劑奧貝膽酸在治療MAFLD患者時(shí)具有一定療效。在奧貝膽酸Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對2型糖尿病和MAFLD患者治療后，其胰島素敏感性提高，肝臟炎癥和纖維化標(biāo)志物減少

。另一項(xiàng)研究中，使用奧貝膽酸對無肝硬化MAFLD患者進(jìn)行72周治療后，肝臟組織學(xué)狀況得到改善

。然而，幾項(xiàng)試驗(yàn)中觀察到不良反應(yīng)，較常見的為瘙癢和脂質(zhì)分布的不利變化，導(dǎo)致部分患者停藥

。

2.2 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC具有抗炎和抗氧化作用，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝活性。NAC進(jìn)入細(xì)胞后脫乙?；蔀檫€原型谷胱甘肽的前體，促進(jìn)谷胱甘肽的合成。谷胱甘肽具有清除自由基、保護(hù)肝臟的作用

。NAC還以劑量依賴性方式從肝臟形態(tài)和轉(zhuǎn)氨酶方面顯著減輕遠(yuǎn)端肝損傷，使血清脂質(zhì)過氧化降低

。有研究發(fā)現(xiàn)，NAC可改善高脂飲食誘導(dǎo)的MAFLD大鼠中氧化應(yīng)激及肝臟炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡

。

要成為一名合格的“師傅型”師資，不僅要具備某專業(yè)技能的從業(yè)資格證，還要參加職業(yè)培訓(xùn)師資質(zhì)認(rèn)證。本培訓(xùn)中心引入德國雙元制培訓(xùn)師資質(zhì)培訓(xùn)(AEVO)做法，對跨企業(yè)培訓(xùn)中心師資的人格素養(yǎng)、教育教學(xué)能力、專業(yè)能力標(biāo)準(zhǔn)開展培訓(xùn)和資格認(rèn)定。豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是跨企業(yè)培訓(xùn)中心“師傅型”教師的必備基礎(chǔ)，不管是培訓(xùn)實(shí)施過程還是培訓(xùn)師的工作過程都強(qiáng)調(diào)職業(yè)工作過程，缺乏實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)的教師無法切實(shí)了解實(shí)際工作崗位的性質(zhì)和理論知識。

3 調(diào)節(jié)膽汁酸合成

4.2 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑 GLP-1是由胰高血糖素蛋白水解過程產(chǎn)生的一種肽激素。 GLP-1受體激動(dòng)劑可改善胰島素敏感性，減少肝臟脂肪變性，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)并保護(hù)肝細(xì)胞。艾塞那肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，有研究發(fā)現(xiàn)長期服用艾塞那肽可提高非人類靈長類動(dòng)物的胰島素敏感性

。利拉魯肽也是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，已在II期臨床試驗(yàn)中有效治療MAFLD

。 由于數(shù)據(jù)有限，2型糖尿病并MAFLD患者中不推薦使用GLP-1受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療

。

3.1 成纖維細(xì)胞生長因子-19(FGF-19)、成纖維細(xì)胞生長因子-21(FGF-21) 成纖維細(xì)胞生長因子有22個(gè)成員，其中FGF-19有調(diào)節(jié)膽汁酸和糖原合成、減少脂肪組織的作用，其通過抑制膽固醇7a-羥化酶活性抑制膽汁酸的合成。FGF-21也被證明有改善MAFLD的作用，Pegbelfermin是FGF-21的聚乙二醇化皮下重組的類似物，一項(xiàng)針對75名肥胖MAFLD患者的II期研究中，與安慰劑組患者相比，試驗(yàn)組患者在16周內(nèi)肝脂肪分?jǐn)?shù)顯著降低

。NGM-282是FGF-19類似物，已在MAFLD患者中進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，接受NGM-282治療的患者在12周時(shí)肝臟組織脂肪含量減少58%，除對脂肪變性的作用外，NGM-282還改善了肝纖維化的程度

。Aldafermin也是FGF-19類似物，Harrison等

在NASH患者的Ⅱ期試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)其能降低肝臟脂肪含量，并有改善肝纖維化的跡象。

2.1 維生素E 維生素E是有效的抗氧化劑，可減少M(fèi)AFLD患者的氧化應(yīng)激。試驗(yàn)證明，相對安慰劑組患者，接受維生素E治療的MAFLD患者肝脂肪變性和肝小葉炎癥得到改善，但纖維化癥狀無變化

。另一項(xiàng)研究顯示服用維生素E的患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平降低

。

4 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

西藥對MAFLD的治療機(jī)制較明確，多針對單一靶點(diǎn)，部分指標(biāo)改善明顯，但由于MAFLD為復(fù)雜的代謝性疾病，單一靶點(diǎn)治療存在不足。隨著中醫(yī)藥研究的深入，發(fā)現(xiàn)一些中藥成分具有多種功效，其多靶點(diǎn)機(jī)制是治療MAFLD一個(gè)潛在的優(yōu)勢

。

4.1 過氧化物酶體增殖激活受體激動(dòng)劑 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是代謝過程的配體激活轉(zhuǎn)錄因子。其中PPARα調(diào)節(jié)多個(gè)器官脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)，PPARδ刺激肝臟脂質(zhì)氧化。Elafibranor是PPARα/δ雙重激動(dòng)劑，可改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，增加胰島素代謝并減少炎癥

。但最新研究表明使用Elafibranor治療纖維化性NASH的中期結(jié)果并不如意，沒有達(dá)到足夠的療效

。吡格列酮是典型的PPAR-γ激動(dòng)劑，可改善胰島素敏感性、脂肪變性、球囊壞死和炎癥

。但其也可能會(huì)導(dǎo)致體重增加、骨質(zhì)流失等，并增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)

。Saroglitazar是一種PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，可治療患者的血脂異常。研究表明其可減輕NASH小鼠的肝脂肪變性、炎癥甚至是肝纖維化，但目前尚不能證實(shí)其對MAFLD/NASH患者有任何作用

。

公路施工技術(shù)中的摻灰施工即對道路基底做處理摻灰，在實(shí)際實(shí)踐期間要先對基底異物雜草等進(jìn)行實(shí)時(shí)清理，確認(rèn)所用石灰標(biāo)準(zhǔn)無誤后，在測量及放樣工作完成后進(jìn)行拌灰作業(yè)；合理設(shè)定灰土鋪筑層數(shù)及寬度，架設(shè)控制樁進(jìn)行相應(yīng)施工。

膽汁酸是由肝細(xì)胞合成和分泌的，對體內(nèi)脂質(zhì)平衡至關(guān)重要。膽汁酸通過其抗菌作用，可以調(diào)節(jié)腸道菌群與慢性肝病之間的關(guān)系，并通過激活腸上皮細(xì)胞中的G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體改善葡萄糖代謝。

4.3 二甲雙胍 二甲雙胍可通過減少肝臟糖異生和甘油三酸酯產(chǎn)生提高胰島素敏感性。二甲雙胍也可能具有激活A(yù)MPK，促進(jìn)GLP-1分泌，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等作用

。在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中也證實(shí)其可增加胰島素敏感性、減少脂肪變性。但它不能改善脂肪性肝炎

。

1.3 糞便菌群移植 糞便菌群移植是一種新的臨床治療方法，是將健康供體的功能性菌群轉(zhuǎn)移至不健康腸道內(nèi)，通過這種方式，重建健康的胃腸道菌群。Zhou等

發(fā)現(xiàn)糞便菌群移植顯著提高了糞便中丁酸濃度，改善小腸的緊密連接，降低小鼠肝內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平和NAS評分。

4.4 他汀類藥物 他汀類藥物在治療血脂異常和預(yù)防心血管疾病方面具有一定效果，可降低輕度至中度肝酶水平升高患者心血管疾病發(fā)病率，對肝炎具有改善作用

，但對肝纖維化影響極小。研究表明阿托伐他汀可使無糖尿病的代謝綜合征患者低密度脂蛋白膽固醇降低。一些研究表明他汀類藥物對肝組織具有療效

，另一項(xiàng)研究則表明沒有作用

。試驗(yàn)觀察時(shí)間較短，需對他汀類藥物治療NASH進(jìn)行長期觀察，以闡明其能否通過改善肝組織脂肪而對纖維化產(chǎn)生作用。

5 中醫(yī)藥治療

代謝綜合征與脂肪性肝病密切相關(guān)，MAFLD患者伴血脂異常和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較大。有研究表明MAFLD患者肝臟游離膽固醇過量積聚可能在疾病病原體中發(fā)揮作用。人體內(nèi)臟脂肪量與肝臟胰島素抵抗之間也存在明確關(guān)系?；诖?，可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，進(jìn)而對MAFLD病理進(jìn)程產(chǎn)生作用。

5.1 白藜蘆醇 白藜蘆醇主要提取自葡萄和漿果，是一種抗氧化劑和抗炎化合物，能負(fù)調(diào)節(jié)胰島素抵抗，增高葡萄糖耐量和調(diào)節(jié)血脂異常。通過抗脂質(zhì)過氧化，白藜蘆醇可改善肝細(xì)胞脂肪變性。在動(dòng)物模型中，白藜蘆醇通過減少氧化應(yīng)激對肝脂肪變性產(chǎn)生預(yù)防和治療作用

。另一項(xiàng)研究表明其能降低健康肥胖男性血漿中谷丙轉(zhuǎn)氨酶濃度和肝內(nèi)脂質(zhì)含量

。但目前仍需要長期的臨床試驗(yàn)以確定白藜蘆醇在脂肪肝疾病中的機(jī)制和功效。

5.2 水飛薊素 水飛薊素是從植物果實(shí)中提取的黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗纖維化特性。其能清除自由基，可避免脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的細(xì)胞膜受損，保護(hù)肝細(xì)胞膜。水飛薊素還能提高細(xì)胞核中RNA聚合酶活性，從而改善肝細(xì)胞中核糖體RNA的實(shí)質(zhì)性結(jié)構(gòu)和功能蛋白的合成

。因此，水飛薊素可以增強(qiáng)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生。在MAFLD小鼠實(shí)驗(yàn)中，水飛薊賓可明顯減輕小鼠肝脂肪變性、纖維化和肝臟炎癥

。

5.3 姜黃素 姜黃素是姜黃的主要活性成分，它具有抗炎、抗氧化、抗糖尿病和抗高血脂的特性。姜黃素通過抑制HMG-COA還原酶活性和減少甘油三酸酯合成，降低膽固醇吸收。其還能增強(qiáng)膽固醇7α-羥化酶的活化，降低低密度脂蛋白，從而改善脂質(zhì)分布

。一些研究表明補(bǔ)充姜黃素可降低MAFLD患者的血脂、尿酸濃度、瘦素、脂聯(lián)素水平

，但另一些研究中卻顯示其無明顯作用

，這種矛盾的結(jié)果有待更多研究。

黨的十九大報(bào)告強(qiáng)調(diào)要堅(jiān)持農(nóng)業(yè)農(nóng)村優(yōu)先發(fā)展，按照產(chǎn)業(yè)興旺、生態(tài)宜居、鄉(xiāng)風(fēng)文明、治理有效、生活富裕的總要求，建立健全城鄉(xiāng)融合發(fā)展體制機(jī)制和政策體系，加快推進(jìn)農(nóng)業(yè)農(nóng)村現(xiàn)代化[1]。將農(nóng)業(yè)農(nóng)村農(nóng)民的發(fā)展擺在優(yōu)先位置，為后脫貧時(shí)期山區(qū)鄉(xiāng)村貧困人口脫貧致富奔小康、實(shí)現(xiàn)農(nóng)業(yè)農(nóng)村現(xiàn)代化提供政策支持。對于總量小、基礎(chǔ)弱、底子薄、人均低的欠發(fā)達(dá)縣域來說，實(shí)施鄉(xiāng)村振興戰(zhàn)略如沐春風(fēng)，意義重大。

5.4 山楂葉 山楂葉中的總黃酮可以顯著降低血糖和脂質(zhì)水平，并在一定程度上阻止脂肪在肝組織中積累。有研究發(fā)現(xiàn)，總黃酮可以通過促進(jìn)Nrf2/HO-1的表達(dá)，調(diào)節(jié)和抑制COX-2的過度表達(dá)，進(jìn)一步減輕氧化反應(yīng)引起的細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，預(yù)防NASH的發(fā)生

。

5.5 中藥復(fù)方及中成藥治療 苓桂術(shù)甘湯可有效改善MAFLD脂肪變性，研究發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯通過使肝糖原分解增加和合成減少改善MAFLD

。脂康顆粒是一種中藥復(fù)方，在臨床上可有效治療MAFLD，其有效改善了高脂飲食喂養(yǎng)大鼠的脂質(zhì)積累和肝脂肪變性，機(jī)制與AMPK/mTOR信號通路相關(guān)

。八寶丹在治療肝臟疾病中具有一定作用，研究發(fā)現(xiàn)，飼喂高脂飲食及八寶丹的小鼠，其脂肪含量顯著低于單一飼喂高脂飲食的小鼠，且小鼠TNF-α、IL-6和瘦素水平更低，幾種脂質(zhì)合成基因表達(dá)也有所下調(diào)

。龍膽瀉肝湯已用于各種肝病的治療，研究結(jié)果表明，龍膽瀉肝湯通過調(diào)節(jié)AMPK活化，抑制肝新生脂肪形成和脂肪酸β-氧化相關(guān)的基因表達(dá)，從而改善脂肪肝

。

6 小結(jié)與展望

MAFLD全球發(fā)病率不斷上升，逐漸增加了與MAFLD相關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、臨床負(fù)擔(dān)和患者生活負(fù)擔(dān)。目前沒有治療MAFLD的特效藥，治療方式多針對MAFLD發(fā)病進(jìn)程中的信號通路進(jìn)行靶向治療，一般為單一用藥研究，今后可在聯(lián)合用藥方面進(jìn)行試驗(yàn)。中醫(yī)藥治療越來越受到重視，在臨床上的應(yīng)用逐漸增多。中醫(yī)和西醫(yī)在治療MAFLD時(shí)存在各自特點(diǎn)和臨床療效優(yōu)勢，兩者可互補(bǔ)優(yōu)勢、相輔相成。在特效藥廣泛應(yīng)用前，我們需保持良好的生活方式，有效控制體重。

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