iNO聯(lián)合HFOV在新生兒肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用及其對(duì)血清胱抑素C、骨保護(hù)素、BNP水平的影響

張 冉 高月榮 劉 欣 張苗苗 冀京雷 范雪愛

（邢臺(tái)市第三醫(yī)院，邢臺(tái) 054000）

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）主要病理特征為肺血管阻力持續(xù)增加、肺動(dòng)脈壓顯著大于體循環(huán)動(dòng)脈壓等，以持續(xù)低氧血癥為主要癥狀，主要發(fā)生在呼吸窘迫綜合征、圍生期窒息等，死亡率和發(fā)病率均較高，且痊愈者常伴有呼吸系統(tǒng)疾病、發(fā)育遲緩甚至視力障礙等，嚴(yán)重危及患兒生命安全［1，2］。臨床指南表明［3］，降低肺血管阻力，并維系全身血壓高于肺動(dòng)脈壓的水平是治療PPHN的主要目標(biāo)，常規(guī)給予糾正酸中毒、維持水電解質(zhì)平衡、鎮(zhèn)靜、營養(yǎng)支持、抗感染等支持治療。同時(shí)機(jī)械通氣可緩解低氧血癥，降低肺動(dòng)脈壓，與常規(guī)機(jī)械通氣相比，高頻振蕩 通 氣（High-frequency Oscillation Ventilation，HFOV）是可通過高頻通氣頻率和較低潮氣量共同作用在短時(shí)間內(nèi)降低氧合指數(shù)，并降低肺損傷，安全性高，提高患兒依從性，但單一療效欠佳［4，5］。吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide）是選擇性肺血管擴(kuò)張劑，可直接擴(kuò)張肺血管平滑肌，在改善肺血流和氧合狀態(tài)具有一定的優(yōu)勢(shì)，且其聯(lián)合高頻振蕩通氣效果更佳［6，7］，但其作用機(jī)制尚未闡明，因而本文探討iNO聯(lián)合HFOV在新生兒肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用及其對(duì)血清胱抑素C、骨保護(hù)素、B型鈉尿肽水平的影響，旨在為臨床病情判斷、預(yù)后評(píng)估及治療方案調(diào)整等提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均經(jīng)超聲心動(dòng)圖確診為持續(xù)肺動(dòng)脈高壓［8］，存在氣促、發(fā)鉗等低氧血癥，且血?dú)夥治鲲@示持續(xù)性低氧血癥；②心臟超聲表明收縮期動(dòng)脈導(dǎo)管存在右向左的分流現(xiàn)象，肺動(dòng)脈壓力超過35 mmHg；③患兒存在宮內(nèi)窘迫、胎糞污染等病史；④患兒家屬知情同意本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺動(dòng)脈瓣發(fā)鉗先天性心臟病者；②對(duì)HFOV或iNO等治療方式不耐受者；③先天性肺發(fā)育不良者；④不配合相關(guān)檢查、治療或基線資料采集者。

本院醫(yī)院倫理委員會(huì)知情同意本研究，選擇2018年10月至2021年1月本院收治的162例肺動(dòng)脈高壓患兒，男性89例，女性73例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)將患兒分成對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組患兒在常規(guī)支持療法基礎(chǔ)上行HFOV，其中男性為39例，女性44例；足月兒64例，早產(chǎn)兒17例；基礎(chǔ)疾?。汉粑狡染C合征28例，胎糞吸入綜合征35例，肺炎11例及窒息7例；入院日齡1～7d，平均值為（4.23±1.17）；胎 齡 為35～42周，（38.70±1.05）周；出 生 體 重2290～3540g，平均值（2907.37±239.40）。觀察組患兒在常規(guī)支持療法基礎(chǔ)上行iNO聯(lián)合HFOV，其中男性50例，女性為31例；足月兒60例，早產(chǎn)兒21例；基礎(chǔ)疾?。汉粑狡染C合征30例，胎糞吸入綜合征32例，肺炎15例及窒息4例；日齡1～7d，平均值為（4.28±1.15）；胎 齡 為35～42周，平 均 值 為（38.72±1.02）周；出生體重2350～3470g，平均值（2885.26±216.39）。比較分析兩組患兒的基線資料，論證隨機(jī)分組后治療方式的可比性，性別（χ2=3.017，P=0.082）、足 月 兒（χ2=0.550，P=0.458）、基礎(chǔ)疾病（χ2=1.637，P=0.651）、入院日齡（t=0.266，P=0.791）、胎 齡（t=0.123，P=0.902）及出生體重（t=0.125，P=0.901）等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法

兩組患兒入院后即給予糾正水電解質(zhì)平衡、鎮(zhèn)靜、營養(yǎng)支持、抗感染等支持治療，對(duì)照組患兒行HFOV，應(yīng)用德國Stephan Sophie-conventional型嬰兒呼吸機(jī)，模式為HFOV，初始調(diào)節(jié)參數(shù)：吸入氧濃度 為0.8～1.0，頻 率 為8～12 Hz，震 蕩 壓30～40 cmH2O，平均氣道壓12～18 cmH2O，適時(shí)調(diào)整胸部振動(dòng)程度，吸氣比為33%。觀察組患兒在高頻振蕩通氣的同時(shí)給予iNO治療，吸入NO的初始濃度為20 ppm，1 h后行動(dòng)脈血?dú)夥治?，若ΔPO2超過10～20 mm Hg或血氧飽和度上升至88%以上，則維持吸入NO的劑量，若ΔPO2低于10 mmHg，則上調(diào)劑量，直至血氧分壓或血氧飽和度達(dá)標(biāo)，吸入NO劑量低80 ppm。若患兒病情好轉(zhuǎn)，首先將吸入氧濃度降至60%，然后每隔4小時(shí)下調(diào)NO劑量5 ppm；在已達(dá)5 ppm后，每隔2～4小時(shí)降低1 ppm，直至降至1 ppm時(shí)則停止吸入NO。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療情況

本研究記錄兩組患兒氧療時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間和住院天數(shù)等。

1.3.2 血?dú)夥治鲋笜?biāo)和肺動(dòng)脈壓力

本研究檢測兩組患兒治療前和治療后72h動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)和肺動(dòng)脈壓力，ABL9血?dú)夥治鰞x（丹麥雷度公司RADIOMETER）檢測動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、二 氧 化 碳 分 壓（PaCO2）、血 氧 飽 和 度（SaO2）等；應(yīng) 用 床 旁 彩 超 機(jī)（美 國GE公 司LOGIQ3型號(hào)），檢測兩組患兒肺動(dòng)脈壓（PAP），若PAP＞35 mmHg診斷為PPHN，所有設(shè)備均經(jīng)驗(yàn)證和計(jì)量合格。

1.3.3 血清胱抑素C、骨保護(hù)素和BNP

本研究采集兩組患兒治療前和治療后72h空腹肘靜脈血，應(yīng)用通風(fēng)型離心機(jī)（Thermo Scientific公司Sorvall ST4 Plus型號(hào)），具體參數(shù)：3000rpm轉(zhuǎn)速、溫度4℃、時(shí)間15 min，獲得目標(biāo)血清，應(yīng)用Thermo Scientific MK3酶標(biāo)儀酶聯(lián)免疫吸附法測定血清胱抑素C、骨保護(hù)素和BNP，所有數(shù)值均檢測3遍，取平均值，所有設(shè)備均經(jīng)驗(yàn)證和計(jì)量合格。

1.3.4 轉(zhuǎn)歸

本研究記錄兩組患兒入院至出院死亡、低血壓（收縮壓不足50 mmHg）及PAP反彈等發(fā)生例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用SPSS 22軟件，氧療時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間、住院天數(shù)、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺動(dòng)脈壓力、血清胱抑素C、骨保護(hù)素和BNP等計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；性別、足月兒、基礎(chǔ)疾病、死亡率、低血壓、PAP反彈率等等計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05定義為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組患兒治療情況比較

結(jié)果見表1，觀察組患者氧療時(shí)間（8.49±0.89 vs 14.21±2.09，t=22.662，P=0.000）、呼吸機(jī)使用時(shí)間（5.09±0.65 vs 8.25±0.59，t=32.398，P=0.000）和 住 院 天 數(shù)（18.81±2.98 vs 23.16±3.94，t=7.925，P=0.000）明顯低于對(duì)照組。

表1 觀察組和對(duì)照組患兒治療情況比較（xˉ±s）

2.2 觀察組和對(duì)照組患兒血?dú)夥治鲋笜?biāo)和肺動(dòng)脈壓力比較

結(jié)果見表2，觀察組和對(duì)照組患者治療前PaO2（38.92±5.74 vs 38.45±4.87，t=0.562，P=0.575）、SaO2（60.75±4.94 vs 61.11±3.23，t=0.549，P=0.584）、PaCO2（55.99±4.71 vs 55.35±4.58，t=0.877，P=0.382）和PAP（72.98±4.94 vs 73.09±3.89，t=0.286，P=0.775）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組患者PaO2（觀察組：38.92±5.74 vs 77.92±4.02，t=50.088，P=0.000；對(duì) 照 組：38.45±4.87 vs 70.01±3.88，t=45.617，P=0.000）和SaO2（觀 察 組：60.75±4.94 vs 97.34±4.31，t=50.231，P=0.000；對(duì)照組：61.11±3.23 vs 85.34±4.87，t=37.317，P=0.000）明顯提高，而兩組患者PaCO2（觀察組：55.99±4.71 vs 36.78±3.89，t=28.302，P=0.000；對(duì)照組：55.35±4.58 vs 44.03±3.91，t=16.918，P=0.000）和PAP（觀察組：72.98±4.94 vs 15.28±3.02，t=89.689，P=0.000；對(duì) 照 組：73.09±3.89 vs 24.09±3.12，t=88.436，P=0.000）明顯降低，且觀察組患者PaO2（77.92±4.02 vs 70.01±3.88，t=12.742，P=0.000）和SaO2（97.34±4.31 vs 85.34±4.87，t=16.607，P=0.000）明顯高于對(duì)照組，觀察組患者Pa-CO2（36.78±3.89 vs 44.03±3.91，t=11.830，P=0.000）和PAP（15.28±3.02 vs 24.09±3.12，t=18.260，P=0.000）明顯低于對(duì)照組。

表2 觀察組和對(duì)照組患兒血?dú)夥治鲋笜?biāo)和肺動(dòng)脈壓力比較（mmHg，xˉ±s）

2.3 觀察組和對(duì)照組患兒血清胱抑素C、骨保護(hù)素和BNP比較

結(jié)果見表3，觀察組和對(duì)照組患者治療前血清胱抑素C（1.25±0.24 vs 1.27±0.30，t=0.469，P=0.640）、骨保護(hù)素（189.23±17.80 vs 190.09±23.58，t=0.262，P=0.794）和BNP（1.43±0.34 vs 1.49±0.40，t=1.029，P=0.305）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組和對(duì)照組患者血清胱抑素C（觀察組：1.25±0.24 vs 0.75±0.10，t=17.308，P=0.000；對(duì)照組：1.27±0.30 vs 0.98±0.15，t=7.782，P=0.000）、骨保護(hù)素（觀察組：189.23±17.80 vs 117.54±23.89，t=21.657，P＜0.001；對(duì)照組：190.09±23.58 vs 147.32±22.91，t=11.708，P=0.000）和BNP（觀察組：1.43±0.34 vs 0.59±0.18，t=19.651，P=0.000；對(duì) 照 組：1.49±0.40 vs 0.89±0.27，t=11.189，P=0.000）明顯降低，且觀察組患者血清胱抑素C（0.75±0.10 vs 0.98±0.15，t=11.482，P=0.000）、骨保護(hù)素（117.54±23.89 vs 147.32±22.91，t=8.097，P=0.794）和BNP（0.59±0.18 vs 0.89±0.27，t=8.321，P=0.000）明顯低于對(duì)照組。

表3 觀察組和對(duì)照組患兒血清胱抑素C、骨保護(hù)素和BNP比較（xˉ±s）

2.4 觀察組和對(duì)照組患兒轉(zhuǎn)歸比較

結(jié)果見表4，觀察組患兒出院死亡（χ2=2.104，P=0.147）、低血壓（χ2=1.267，P=0.260）及PAP反彈發(fā)生率（χ2=0.426，P=0.514）低于對(duì)照組，但差異未見顯著性。

表4 觀察組和對(duì)照組患兒轉(zhuǎn)歸比較［n（%）］

3 討論

PPHN是多見于過期產(chǎn)兒或足月兒，作為疾病綜合征，主要體征為肺血管阻力持續(xù)增加，誘發(fā)心房和動(dòng)脈導(dǎo)管血液逆流，具有發(fā)病急促、死亡率高及預(yù)后極差等特征，威脅患兒生命安全［9，10］。PPHN是多種因素綜合造成的綜合征，綜合性治療是其常規(guī)方式，如補(bǔ)液、吸氧、抗感染及糾正體液酸堿平衡等，但單純常規(guī)方法臨床療效有限［11］。HFOV是是新型通氣方式，可通過小潮氣量和高通氣頻率在短時(shí)間內(nèi)降低氧合指數(shù)，降低肺部損傷［12］；iNO是目前臨床治療PPHN的重要方法，可結(jié)合血紅素鐵產(chǎn)生亞硝?；t蛋白，促進(jìn)其分解成亞硝酸鹽，經(jīng)尿液排出體外［13］，二者聯(lián)合可改善患兒臨床癥狀，降低死亡率，但作用機(jī)制尚未明確。研究表明［14，15］，PPHN與心室壓力負(fù)荷、缺血性損傷及肺動(dòng)脈平滑肌刺激相關(guān)，而胱抑素C、BNP和骨保護(hù)素等是上述發(fā)病機(jī)制的血清標(biāo)志物。

本研究結(jié)果表明，高頻震蕩通氣聯(lián)合支持治療可有效控制血?dú)夥治鲋笜?biāo)和肺動(dòng)脈壓力，而聯(lián)合iNO效果更佳，且聯(lián)合作用可縮短氧療時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間和住院天數(shù)。進(jìn)一步比較患兒轉(zhuǎn)歸情況，觀察組患兒出院死亡率、低血壓及PAP反彈均低于對(duì)照組，但差異未見顯著性。PPHN在臨床主要類型為肺血管適應(yīng)不良，病因?yàn)閲诘脱酢⒌蜏?、酸中毒及胎糞吸入等，肺血管阻力波動(dòng)是可逆的，可通過支持療法及時(shí)改善病癥［16］。與其他高頻通氣相比，HFOV最大的優(yōu)勢(shì)在于可促進(jìn)患兒主動(dòng)呼氣，裝置中活塞的反復(fù)運(yùn)動(dòng)有助于二氧化碳的排出，降低水鈉潴留的發(fā)生率。HFOV具有穩(wěn)定的氣道壓力、潮氣量小于死腔量等特征，不僅可維系肺泡和氣道開放的穩(wěn)定性，而且還可以降低肺循環(huán)阻力和氣流阻力，優(yōu)化通氣和血流比值［17］。NO是機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的小分子，在擴(kuò)散至平滑肌細(xì)胞、提高胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶濃度、舒張平滑肌及擴(kuò)張肺血管等方面具有優(yōu)勢(shì)，在體循環(huán)中，iNO可迅速彌散至平滑肌細(xì)胞，特異性結(jié)合血紅蛋白，可有效降低低血壓發(fā)生率，但iNO的潛在副作用為血紅蛋白血癥，因而在使用iNO治療期間需檢測血紅蛋白濃度，同時(shí)避免突然停藥造成的缺氧，二者聯(lián)合應(yīng)用可有效提高臨床療效［18］。PPHN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要與心室壓力負(fù)荷、缺血性損傷及肺動(dòng)脈平滑肌刺激相關(guān)，胱抑素C作為蛋白酶抑制劑，由有核細(xì)胞構(gòu)成，而腎臟是胱抑素C的代謝器官，可濾過腎小球，并在近曲小管處降解，研究證實(shí)［19］，胱抑素C在心臟結(jié)構(gòu)異常和冠心病中異常表達(dá)，可增加心室壁厚度，降低心肌順應(yīng)性，可表征室間隔缺損，而PPHN是室間隔缺損常見的并發(fā)癥，因而其可作為PPHN診斷、預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物。BNP是內(nèi)源性激素，分泌情況與心室壓力負(fù)荷緊密關(guān)聯(lián)，PPHN在肺血管阻力迅速提升的基礎(chǔ)上加重血液右向左分流，提高右心負(fù)荷，增加心室壁張力，BNP可作為PPHN病情轉(zhuǎn)變和惡化的有效指標(biāo)［20］。骨保護(hù)素作為生長因子受體，在可抵抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、成熟，與內(nèi)皮細(xì)胞和肺動(dòng)脈平滑肌調(diào)控相關(guān)［21］，三者均與PPHN的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，iNO聯(lián)合HFOV應(yīng)用于改善患兒臨床效果，可能與降低上述諸指標(biāo)濃度有關(guān)。本研究局限之處在于樣本量較低，且未對(duì)血清胱抑素C、骨保護(hù)素和BNP與患兒預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行研究，可作為下一步研究思路。

綜上所述，iNO聯(lián)合HFOV應(yīng)用于新生兒肺動(dòng)脈高壓，可有效縮短治療時(shí)間，改善血?dú)夥治鲋笜?biāo)，降低胱抑素C、骨保護(hù)素和BNP水平，安全有效，值得臨床進(jìn)一步研究并推廣。