加味生脈散治療膿毒性休克合并急性腎損傷的臨床觀察

王帥，萬(wàn)曉剛，吳永剛，陳仁山，姚?；?，肖彩宏，易智彪

（1.廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 廣州，510800；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州，510006）

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為膿毒血癥的發(fā)病機(jī)制為邪毒入侵或各種創(chuàng)傷導(dǎo)致正邪交爭(zhēng)、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實(shí)，熱、毒、虛前后密切關(guān)聯(lián)，相互影響，可加重休克?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膿毒性休克是由于患者發(fā)生感染后出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，其體內(nèi)組織出現(xiàn)血流灌注不足，繼而導(dǎo)致全身器官出現(xiàn)功能障礙甚至出現(xiàn)衰竭，是臨床上極為嚴(yán)重的急危重癥[1]。急性腎損傷（acute kindey injury,AKI）是一組以腎功能急性減退、血清肌酐（Cr）短期內(nèi)迅速增高為共同表現(xiàn)的臨床綜合征。據(jù)統(tǒng)計(jì)，眾多因素都可能導(dǎo)致急性腎損傷，膿毒癥位居榜首[2]。膿毒性休克合并急性腎損傷預(yù)后差，死亡率高，治療上目前西醫(yī)主要采用營(yíng)養(yǎng)支持、抗休克、抗感染、連續(xù)血液凈化等方法。本研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用加味生脈散治療膿毒性休克合并急性腎損傷取得了良好的效果，具有顯著的保護(hù)膿毒性休克患者腎功能的作用?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合2014年中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南中的膿毒性休克及急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膿毒休克合并AKI診斷；（2）簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲者；腫瘤患者；合并免疫系統(tǒng)疾病、器官移植或長(zhǎng)期服用免疫抑制劑患者；孕婦及哺乳期婦女；慢性腎功能不全者；長(zhǎng)期或在采取尿、血標(biāo)本前4 h內(nèi)曾應(yīng)用利尿劑等藥物，數(shù)據(jù)采集前已進(jìn)行血液凈化治療，數(shù)據(jù)采集前已使用中醫(yī)中藥治療；家屬自動(dòng)放棄治療者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料

選取廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科2018年4月至2020年9月收治的膿毒性休克合并AKI患者60例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組各30例。治療組男性19例，女性11例；年齡21～78歲，平均（51.32±13.50）歲；高血壓病16例；高脂血癥10例；糖尿病10例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23.3±3.4）kg/m2；原發(fā)疾病中腸道感染12例，肺部感染10例，泌尿道感染6例。對(duì)照組男性16例，女性14例；年齡25～80歲，平均（53.60±14.20）歲，高血壓病17例；高脂血癥12例；糖尿病12例；BMI平均（24.2±2.6）kg/m2；原發(fā)疾病中腸道感染11例，肺部感染12例，泌尿道感染8例。兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 藥物

加味生脈散組方：紅參30 g，麥冬60 g，五味子20 g，熟附子18 g，生大黃24 g，由顆粒飲片調(diào)配而成。

顆粒飲片：紅參（批號(hào)0076611）、麥冬（批號(hào)0079191）、五味子（批號(hào)0080881，按干燥品計(jì)算，每1 g含五味子醇甲3.3 mg）、熟附子（批號(hào)0081591）、生大黃（批號(hào)0060261，按干燥品計(jì)算，每1 g含蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚和大黃素甲醚的總量為19.2 mg），均購(gòu)自廣東一方制藥有限公司。

1.4 治療方法

兩組均按2012年國(guó)際膿毒性休克治療指南進(jìn)行治療[4]，包括液體復(fù)蘇、合理使用抗生素、血管活性藥物的使用等綜合治療措施，治療組加用加味生脈散，100 mL開(kāi)水溶解溫服；對(duì)照組予100 mL溫開(kāi)水溫服，兩組均每日2次，連續(xù)治療7 d。

1.5 觀察指標(biāo)

分別取清晨空腹靜脈血，檢測(cè)兩組治療前和治療后第3、7天血清（Cr）、胱抑素C、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinaseassociated lipocalin,NGAL）、腎損傷分子-1（kidney injury molecule 1,KIM-1）及尿NGAL、KIM-1等，所有檢測(cè)均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。同時(shí)記錄治療前后急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）和器官功能衰竭評(píng)分（SOFA評(píng)分）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量數(shù)據(jù)以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清Cr、胱抑素C、NGAL及KIM-1水平比較

兩組患者血清Cr、胱抑素C、NGAL及KIM-1水平在治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后結(jié)果比較：血清Cr水平在治療后第3天及第7天比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但組內(nèi)比較均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血清胱抑素C水平治療組治療后第7天顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后第7天治療組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。NGAL水平治療組治療后第3天開(kāi)始下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組治療后第7天下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后第7天治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血清KIM-1水平治療后第3天、第7天，組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間差異治療組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組30例患者中有1例患者由于病情過(guò)于危重于第6日死亡，對(duì)照組中有2例患者分別于第4、6天死亡。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清Cr、胱抑素C、NGAL及KIM-1水平的比較Table 1 Comparison of serum Cr,cystatin C,NGAL and KIM-1 levels between the two groups before and after treatment(±s)

表1 兩組治療前后血清Cr、胱抑素C、NGAL及KIM-1水平的比較Table 1 Comparison of serum Cr,cystatin C,NGAL and KIM-1 levels between the two groups before and after treatment(±s)

與治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組比較：△P＜0.05。

組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前第3天第7天治療前第3天第7天N 30 30 29 30 30 28 c（Cr）/（μmol·L-1）182.17±35.82 152.68±22.73*122.52±20.16*179.46±38.14 158.62±19.74*130.30±21.46*ρ（胱抑素C）/（mg·L-1）1.86±0.68 1.74±0.72 1.32±0.56*△1.84±0.74 1.79±0.66 1.76±0.52 ρ（NGAL）/（ng·mL-1）176.36±24.52 156.28±20.26*124.17±19.43*△172.42±25.60 164.56±21.12 142.36±19.66*ρ（KIM-1）/（ng·mL-1）0.60±0.15 0.42±0.12*△0.18±0.16*△0.62±0.17 0.54±0.13*0.46±0.16*

2.2 兩組患者治療前后尿NGAL及KIM-1水平比較

兩組患者尿NGAL、KIM-1水平治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后結(jié)果比較：尿NGAL水平治療組在治療后第3天開(kāi)始下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組在治療后第7天下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間在治療后第7天尿治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。尿KIM-1水平治療后第3天、第7天，組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間差異治療組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后尿NGAL及KIM-1水平的比較Table 2 Comparison of urinary NGAL and KIM-1 levels between the two groups before and after treatment(x±s)

2.3 兩組患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分比較

兩組患者間APACHEⅡ評(píng)分在治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后結(jié)果比較：APACHEⅡ評(píng)分兩組均在治療后第3天開(kāi)始下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組APACHEⅡ評(píng)分在第7天低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SOFA評(píng)分治療組在治療后第3天開(kāi)始下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組SOFA評(píng)分在第7天低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后APACHEⅡ及SOFA評(píng)分水平的比較Table 3 Comparison of APACHEⅡand SOFA levels between the two groups before and after treatment(x±s)

3 討論

近年來(lái)，隨著早期診斷和腎臟替代治療水平的不斷提高，AKI患者預(yù)后較以前有所改善。但值得關(guān)注的是，與單純膿毒癥患者相比，膿毒癥休克致AKI患者死亡率顯著增加，維持在50%～70%左右[5]。傳統(tǒng)的反映腎功能的指標(biāo)血清肌酐及尿素，因其易受到多種因素的影響，不能反映早期腎功能的損害。隨著研究的不斷深入以及分子生物學(xué)的發(fā)展，目前已經(jīng)篩選出了能夠反映早期腎功能變化的新型生物標(biāo)志物，如胱抑素C、NGAL、KIM-1等[6-10]，其血、尿含量水平對(duì)膿毒休克合并AKI有著良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，且與AKI的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)膿毒休克合并AKI有著良好的敏感性和特異性。

本研究結(jié)果顯示：在肌酐水平方面，兩組治療后都較治療前明顯降低（P＜0.05）；加味生脈散治療組在治療后第7天胱抑素C、血NGAL及尿NGAL低于對(duì)照組（P＜0.05）；加味生脈散治療組從第3天開(kāi)始血KIM-1及尿KIM-1水平低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明加味生脈散具有改善膿毒性休克合并AKI患者腎功能的作用。

傳統(tǒng)中醫(yī)典籍中并沒(méi)有“膿毒癥”之說(shuō)，但其實(shí)熱、熱毒等證候表現(xiàn)，在典籍中早有提及?，F(xiàn)代中醫(yī)對(duì)膿毒癥依據(jù)四診表現(xiàn)進(jìn)行辨證論治。一般認(rèn)為，膿毒癥初期以毒熱內(nèi)盛的實(shí)證為主，從溫病理論認(rèn)識(shí)其病機(jī)，系邪氣入里，化火成毒，內(nèi)陷營(yíng)血，邪熱熾盛，故有高熱等表現(xiàn)。熱毒耗氣傷陰，氣陰兩虛，則發(fā)展為正氣已虛，邪氣未衰的虛實(shí)夾雜之像，故見(jiàn)發(fā)熱與唇甲發(fā)紺、冷汗出、四肢厥冷、小便短赤并見(jiàn)的虛實(shí)夾雜之候，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)膿毒休克臨床表現(xiàn)相似，熱毒互結(jié)和氣陰兩虛（脫）雖有病機(jī)先后，但熱、毒、虛前后密切關(guān)聯(lián)，相互影響，可加重休克。正如《證治心得·脫》所說(shuō)，“內(nèi)閉外脫一證，乃緣臟腑之窒塞，而不盡乎元?dú)庵撁撘??！惫逝R床治療膿毒癥中后期、膿毒休克，當(dāng)益氣斂陰固脫與瀉熱解毒并舉，方能較好地控制膿毒休克。

對(duì)氣陰兩虛、熱毒互結(jié)為主要表現(xiàn)的膿毒休克，應(yīng)當(dāng)扶正益氣斂陰、通腑泄熱解毒。加味生脈散可益氣斂陰固脫，方中人參甘溫，可益元?dú)?，補(bǔ)肺氣，生津液，是為君藥，麥門(mén)冬甘寒，可養(yǎng)陰清熱，潤(rùn)肺生津，用以為臣，人參麥冬合用，則可益氣養(yǎng)陰，功能益彰，而五味子酸溫，可斂肺止汗，生津止渴，為佐藥，三藥合用，一補(bǔ)一潤(rùn)一斂，可益氣養(yǎng)陰，生津止渴，斂陰止汗，使氣復(fù)津生，汗止陰存；大黃可通腑泄熱解毒，佐以辛熱之附子，寒熱合用，可防止大黃因苦寒泄瀉太過(guò)使本已耗傷之津液、陰血耗竭而“亡陰”，同時(shí)“陽(yáng)”藥附子可溫壯真陽(yáng)、回陽(yáng)救逆，陽(yáng)氣外達(dá)則冷汗出、四肢厥冷自止?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，生脈散能夠降低膿毒血癥患者的IL-6、TNF-α、降鈣素原（PCT）、血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、NO、ET-1等炎癥因子水平，升高IL-10及T淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+水平，改善全身炎癥反應(yīng)及增強(qiáng)機(jī)體免疫力［11］。有研究顯示，用大黃保留灌腸能夠降低膿毒血癥患者的血管通透性，形成胃腸黏膜保護(hù)屏障、避免細(xì)菌移位從而防治多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）、改善病人預(yù)后[12]。研究顯示，人參與附子的提取物制成的參附注射液具有降低膿毒血癥患者血清胱抑素C、血清Cr、尿素氮等水平，對(duì)膿毒性休克所致的急性腎損傷具有保護(hù)作用[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，加味生脈散不僅能夠降低膿毒性休克合并急性腎損傷的生物標(biāo)記物水平，還可以改善反映膿毒癥病情嚴(yán)重程度的APACHEⅡ及SOFA評(píng)分，表明加味生脈散能改善膿毒性休克合并AKI患者的病情。

綜上所述，加味生脈散在改善膿毒性休克合并AKI患者病情及腎功能損傷方面具有一定的作用。但因本研究樣本有限，需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。