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    熟地黃治療阿爾茨海默病作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析*

    2022-10-13 01:04:44吳紅彥曾慶濤王雅樂(lè)宋婷婷
    甘肅科技 2022年16期
    關(guān)鍵詞:網(wǎng)絡(luò)圖熟地黃靶點(diǎn)

    王 斌,吳紅彥,曾慶濤,王雅樂(lè),黃 海,宋婷婷

    (廣東省深圳市羅湖區(qū)中醫(yī)院,深圳 羅湖 518000)

    熟地黃屬于玄參科植物類,性:甘、微溫;歸肝、腎經(jīng);功效:補(bǔ)血滋陰,益精填髓?,F(xiàn)代研究揭示,熟地黃主要含有梓醇、地黃苷、地黃素、氨基酸等多種成分,可提高人體的免疫能力,具有抗氧化、提高機(jī)體記憶力、延緩機(jī)體衰老等作用,通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理挖掘該藥潛在的藥用價(jià)值[1]。

    阿爾茨海默病(Alzheimer Disease,AD)是一種神經(jīng)性、退行性、不可逆轉(zhuǎn)性神經(jīng)系統(tǒng)的疾病,主要以大腦皮質(zhì)層慢性退化為主要病變,以記憶力衰退、情感障礙、抽象思維力等臨床特征為主。目前,美國(guó)已將AD納入無(wú)法預(yù)防、無(wú)法治愈的十大死亡病種之一[2]。據(jù)報(bào)道,全球約4 680萬(wàn)AD患者,中國(guó)AD患者占比已超全球l/4,而我國(guó)老齡化人口每年在遞增,同時(shí)AD患者也在遞增[3]。但AD發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜,當(dāng)前研究AD發(fā)病可能與β-淀粉樣蛋白沉積、過(guò)度磷酸化Tau蛋白有不可分割的聯(lián)系,包括神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元死亡、特異性神經(jīng)遞質(zhì)減少和相關(guān)突觸的丟失等相關(guān)的病理過(guò)程有關(guān)聯(lián)[4]。目前治療該病的藥物主要以膽堿酯酶抑制劑為主[5],如多奈哌齊、茴拉西坦、美金剛等,療效欠佳,不良反應(yīng)頗多。鑒于這種情況,探尋高效低毒、長(zhǎng)期服用,防治AD的新型藥物具有重大意義[6]。

    網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)主要集中藥藥理學(xué)、計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)、生物分子信息等為主的研究方法[7],多層次、多途徑、全方位的揭示熟地黃治療AD的作用機(jī)制[8-10]。繪制藥物-靶點(diǎn)-AD的網(wǎng)絡(luò)分析圖,進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析[11];揭示了熟地黃治療AD的核心靶點(diǎn)、通路及作用機(jī)制,為更深層次的研究AD提供新的思路、新的方法[12]。

    1 材料與方法

    1.1 熟地黃活性成分及作用靶點(diǎn)的獲得和篩選

    利用TCMSP(http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)計(jì)算機(jī)生物系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù),以“熟地黃”為關(guān)鍵詞,檢索出所有活性成分,依據(jù)ADME參數(shù),OB≥30、DL≥0.18為篩選指標(biāo)[13]。在梳理相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上[14],篩選出主要有效活性成分。將藥物主要成分上傳到UniProt中找對(duì)應(yīng)名稱,對(duì)名稱進(jìn)行矯正[15]。

    1.2 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建圖

    以“AD”為檢索詞,英文名為“Alzheimer Disease”;從OMIM、GeneCards庫(kù)中檢索AD的靶點(diǎn)基因,將兩庫(kù)篩選的靶點(diǎn)全部合并,剔除重復(fù)靶點(diǎn)735個(gè),取得AD靶點(diǎn)。利用R軟件,將藥物主要活性成分和AD靶點(diǎn)取交集,獲取熟地黃治療AD的靶點(diǎn),繪制呈韋恩圖。

    1.3 網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建與分析

    將熟地黃的主要活性成分和AD靶點(diǎn)取交集,獲取靶點(diǎn)即為熟地黃治療AD的關(guān)鍵基因靶點(diǎn)。下載Cytoscape 3.7.1軟件,安裝JAVA軟件,將藥物、靶點(diǎn)和疾病的文本導(dǎo)入軟件中,繪制“藥物-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖。節(jié)點(diǎn)(Node)代表藥物靶點(diǎn),邊(Edge)代表成分、靶點(diǎn)、疾病之間的連接。整個(gè)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建圖呈現(xiàn)藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病之間的關(guān)聯(lián),通過(guò)網(wǎng)絡(luò)圖可以深入探究熟地黃治療AD的作用機(jī)制。

    1.4 構(gòu)建PPI(Protein-ProteinInteraction)

    將藥物和疾病的靶點(diǎn)文本,導(dǎo)入STRING中,將篩選條件設(shè)置為“Multiple Proteins”,物種篩選設(shè)置為“Homo Sapiens”,設(shè)置最低閾值,設(shè)為“medium confidence”,將離散游離的靶點(diǎn)隱藏,其他參數(shù)設(shè)置為默認(rèn)值,用txt將文件保存。上傳至Cytoscape 3.7.1 軟件,設(shè)置相關(guān)參數(shù)使連接節(jié)點(diǎn)的大小和顏色深淺反映度值大小,邊的粗、細(xì)反映結(jié)合率分值的高低,構(gòu)建PPI圖。

    1.5 GO注釋及KEGG通路分析

    運(yùn)用Bioconductor生物包,安裝R軟件之后安裝生物包,分析GO注釋信息,KEGG通路分析。通過(guò)以上軟件,將篩選條件設(shè)置為P<0.05,進(jìn)行通路分析,同時(shí)將通路分析結(jié)果進(jìn)行可視化處理。

    2 結(jié)果

    2.1 藥物活性成分篩選

    通過(guò)TCMSP篩選到藥物有效活性成分共78個(gè),以O(shè)B≥30和DL≥0.18為篩選條件,篩選出活性成分2個(gè),見(jiàn)表1。

    表1 熟地黃活性成分表

    2.2 熟地黃治療AD的靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

    從TCMSP中篩選到藥物活性成分共78個(gè),主要活性成分2個(gè)。運(yùn)用GeneCards、OMIM基因庫(kù)中獲取AD靶點(diǎn),并合并刪去735個(gè)重復(fù)靶點(diǎn)。運(yùn)用R軟件,安裝相應(yīng)的“VennDiagram”程序包,獲取交集靶點(diǎn),同時(shí)繪制韋恩圖(圖1),得到共同靶點(diǎn)10個(gè),揭示了熟地黃可通過(guò)多個(gè)靶點(diǎn)治療AD。

    圖1 藥物治療AD靶點(diǎn)交集圖

    2.3 網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

    將藥物與基因靶點(diǎn)上傳至Cytoscape3.7.1中,繪制網(wǎng)絡(luò)作用圖。整個(gè)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建圖呈現(xiàn)藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病之間的關(guān)聯(lián),通過(guò)網(wǎng)絡(luò)圖可以深入探究熟地黃治療AD的作用機(jī)制。見(jiàn)圖2。

    圖2 藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

    2.4 熟地黃治療AD形成的關(guān)鍵靶點(diǎn)

    將藥物與疾病的靶點(diǎn)上傳至STRING,輸入藥物治療AD形成的靶點(diǎn),將篩選條件設(shè)置>0.9,將游離蛋白予以隱藏,繪制熟地黃對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)(見(jiàn)圖3),邊表示靶點(diǎn)作用關(guān)系;邊數(shù)越多,表示該節(jié)點(diǎn)對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的作用越重要。揭示了CHRM1、ADRA1A、CHRM3、PGR、CHRM2、GABRA1等蛋白度值高,表明上述蛋白在疾病中的作用顯著,這些蛋白將成為聯(lián)系其他蛋白的紐帶。

    圖3 關(guān)鍵靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)

    2.5 GO生物功能及KEGG通路分析

    在R軟件中安裝Bioconductor生物包,整合GO、KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行通路富集分析。GO注釋揭示了核心靶點(diǎn)與G蛋白偶聯(lián)胺、乙酰膽堿、神經(jīng)遞質(zhì)、G蛋白偶聯(lián)5-羥色胺、血清素、G蛋白偶聯(lián)神經(jīng)遞質(zhì)等受體活性有關(guān)聯(lián),闡釋了熟地黃可通過(guò)調(diào)控的生物細(xì)胞分子、基因、抑制轉(zhuǎn)錄進(jìn)程來(lái)治療AD(圖4)。通過(guò)KEGG通路富集分析,獲取6個(gè)通路圖,通過(guò)設(shè)置篩選條件為q-value<0.05,p-value<0.05,KEGG通路分析,獲取1條主要信號(hào)通路,結(jié)果見(jiàn)表2。富集分析圖顯示,主要集中在鈣離子(4個(gè)基因)等信號(hào)通路上(圖5)。

    圖5 熟地黃對(duì)AD作用靶點(diǎn)在鈣信號(hào)通路中的作用位置

    表2 KEGG 代謝通路

    圖4 關(guān)鍵靶點(diǎn)基因生物功能注釋信息

    3 討論

    AD是癡呆病中常見(jiàn)病、多發(fā)病之一,是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中仍亟須解決的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。隨著全球老齡化人口逐年的遞增,AD患者也在同步遞增,給老齡人的生活質(zhì)量和生命周期構(gòu)成了極其嚴(yán)重的威脅,相應(yīng)地也給全球的醫(yī)療資源帶來(lái)了極其嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在治療AD的方劑中熟地黃出現(xiàn)的頻次較多[16]。熟地黃性甘,微溫。歸肝、腎經(jīng)。具有補(bǔ)血滋陰,益精填髓之功。該藥可降低Aβ神經(jīng)毒性起到保護(hù)神經(jīng)的作用[17]。大劑量熟地黃(雌激素)可以抑制Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡細(xì)胞。因此,我們認(rèn)為熟地黃可代替雌激素作為另一種方法抑制Aβ的神經(jīng)毒性作用[18]。

    1987年生理學(xué)家Kha-chaturian[19]最早提出鈣失調(diào)的有關(guān)假說(shuō),但最初未引起科學(xué)家們的關(guān)注。近些年,科學(xué)家們提供了充分的證據(jù)證明AD早期的病理改變與機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+紊亂有關(guān)聯(lián),該假說(shuō)于2017年被正式提出并對(duì)現(xiàn)階段的諸多疑問(wèn)做了簡(jiǎn)單的概述[20]。而AD的Ca2+假說(shuō)也不是單獨(dú)存在,與其他假說(shuō)有一定關(guān)系,鈣信號(hào)通路的傳導(dǎo)異??善茐摩?淀粉樣蛋白(Aβ)的毒性、PS神經(jīng)毒性作用和細(xì)胞器功能紊亂等。鈣離子紊亂與鈣信號(hào)通路表達(dá)異常在AD的發(fā)生、發(fā)展及演變過(guò)程中起重要作用[21]。Aβ是經(jīng)γ分泌酶剪切而成的。PS成為了γ分泌酶的催化中心,因此,F(xiàn)AD的變異影響到γ分泌酶的相關(guān)功能[22]。但是,可以通過(guò)調(diào)節(jié)γ分泌酶的相關(guān)活性從而影響Notch的產(chǎn)生,可為治療AD提供新的思路[23]。有研究表明參與腎虛AD的相關(guān)差異基因的表達(dá)主要集中在Ca2+信號(hào)通路以及細(xì)胞黏附分子等信號(hào)通路上,差異基因的相關(guān)表達(dá)主要集中在Ca2+信號(hào)通路上,揭示了Ca2+信號(hào)通路表達(dá)異??赡苁悄I虛AD潛在的致病機(jī)制。

    綜上所述,本次通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理研究,揭示了熟地黃治療AD是通過(guò)“多靶點(diǎn)、多成分、多通路”的調(diào)控發(fā)揮治療作用[24],其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)鈣信號(hào)通路有關(guān),其機(jī)制可與核心靶點(diǎn)G蛋白偶聯(lián)胺、乙酰膽堿、神經(jīng)遞質(zhì)等受體活性相關(guān)。這為科研實(shí)驗(yàn)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的篩選提供理論依據(jù)[25]。

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