四逆散治療炎癥性疾病研究綜述＊

賀 偉，賈葉雯，焦紫曼，劉金杰

（河北北方學(xué)院，河北 張家口 075000）

關(guān)鍵字：四逆散；炎癥；抗炎

四逆散為張仲景所著《傷寒論》中經(jīng)典方劑，其中寫道“少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之”四逆散由柴胡、芍藥、枳實(shí)、炙甘草等組成，方中柴胡既可疏肝解郁，又可升清陽以使郁熱外透，用為君藥；芍藥養(yǎng)血斂陰，與柴胡相配，一升一斂，使郁熱透解而不傷陰，為臣藥；佐以枳實(shí)行氣散結(jié)，以增強(qiáng)疏暢氣機(jī)之效；炙甘草緩急和中，又能調(diào)和諸藥為使。全方共奏疏肝健脾，補(bǔ)脾瀉肝，升清止瀉，透邪解郁，緩急止痛之功。作為中醫(yī)經(jīng)典方劑,四逆散具有多種藥理活性，其中抗炎作用研究較為廣泛，現(xiàn)對其治療炎癥性疾病的研究做歸納與總結(jié)。

1 藥理作用與臨床應(yīng)用

1.1 治療心血管炎癥疾病

炎癥在心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中起著重要的促進(jìn)作用，同時炎癥與心血管中多種細(xì)胞的功能紊亂具有緊密聯(lián)系，最終導(dǎo)致血管的重構(gòu)以及多種心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，如動脈粥樣硬化、血管瘤、冠心病、心肌缺血等。

范慧婕等[1]進(jìn)行了四逆散抗動脈粥樣硬化的研究，實(shí)驗(yàn)將體外培養(yǎng)的RAW264.7細(xì)胞分為正常組、模型組、四逆散高、中、低劑量組，結(jié)果顯示四逆散可抑制白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosis factor-alpha，TNF-α)等炎癥因子的產(chǎn)生，并呈現(xiàn)出明顯的濃度依賴性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[2]，四逆散一方面可抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，另一方面可以減少LPS刺激的細(xì)胞分化，減少M(fèi)1極化因子TNF-α、IL-6、白細(xì)胞介素-1（（Interleukin-1（（，IL-1β）的釋放和TNF-α、IL-6的mRNA含量，并增加M2極化因子白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）的釋放和IL-10、精氨酸酶-1（Arg-1）的mRNA水平，表明四逆散可抑制細(xì)胞炎癥的產(chǎn)生，其機(jī)制可能與調(diào)控巨噬細(xì)胞M1/M2表型極化平衡相關(guān)。此外，另有文獻(xiàn)[3-6]，四逆散中有多種抗炎的成分，其可通過作用于核因子-（B（nuclear factor kappa-B，NF-（B）通路的IL-6、癌基因RELA（RELAproto-oncogene，RELA）、血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factorA，VEGFA）、半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3，CASP3）靶點(diǎn)以及MAPK通路的絲裂原活化蛋白激酶8（Mitogen-Activated Protein Kinase 8，MAPK8）、癌基因FOS（Fos proto-oncogene，F(xiàn)OS）等靶點(diǎn)發(fā)揮抗炎功效，進(jìn)而改善微血管功能障礙，延緩糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。劉臻華[7]探究了四逆散合真武湯加減方治療糖尿病腎病合并冠心病的抗炎機(jī)制，實(shí)驗(yàn)將符合糖尿病腎病合并冠心病的62例患者隨機(jī)分為對照組和治療組，兩組均以西藥常規(guī)治療為基礎(chǔ)，治療組加服四逆散合真武湯加減方，對照組僅給予常規(guī)西藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組綜合療效總有效率為78.0%，明顯高于僅用西藥治療的對照組，進(jìn)一步研究證實(shí)四逆散合真武湯加減方可以通過降低糖尿病心腎同病患者血清可溶性CD14的水平，進(jìn)而減輕血管的炎癥反應(yīng)。

1.2 治療胃部炎癥疾病

胃是人體的消化器官，通過蠕動攪磨食物，使食物與胃液充分混合，發(fā)揮消化的作用。當(dāng)炎癥反應(yīng)發(fā)生在胃部時，可以誘發(fā)慢性胃炎、慢性萎縮性胃炎、慢性非萎縮性胃炎等。

周一前和毛麗娟[8]采用四逆散治療肝胃不和型慢性胃炎41例，治療總有效率為92.7%，結(jié)果顯示四逆散可降低TNF-α、IL-1β及胃黏膜前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）水平。錢元霞等[9]對四逆散治療慢性胃炎進(jìn)行了研究，結(jié)果表明四逆散一方面可以降低胃黏膜組織中增殖細(xì)胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白的表達(dá)，另一方面可升高Bax的含量，高劑量的四逆散還可降低胃蛋白酶原Ⅱ（Pepsino-genⅡ，PGⅡ），升高胃蛋白酶原比值（PGR）及胃泌素-17（Gastrin-17，G-17）的濃度。趙翠麗和蔡智剛[10]采用四逆散為基礎(chǔ)方治療慢性萎縮性胃炎，結(jié)果表明治療組的總有效率為87.5%，且治療后血清中的TNF-α水平明顯降低，進(jìn)一步表明四逆散對慢性萎縮性胃炎有明顯的治療效果，其機(jī)制可能與調(diào)控TNF-α的合成有關(guān)。郗洋和王圓明[11]采用四逆散加減聯(lián)合四聯(lián)療法治療慢性非萎縮性胃炎50例，對照組采用四聯(lián)療法（奧美拉唑腸溶片、枸櫞酸鉍鉀膠囊、阿莫西林膠囊、克拉霉素膠囊）進(jìn)行治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上增服四逆散，隨癥加減，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示研究組顯效26例，有效22例，無效2例，總有效率為96.0%，療效明顯優(yōu)于對照組，并且治療組的復(fù)發(fā)率及胃黏膜炎癥評分均明顯低于對照組。楊云[12]研究發(fā)現(xiàn)，76例慢性胃炎患者，服用四逆散合香砂六君子湯水煎劑，經(jīng)治，痊愈54例，顯效12例，有效9例，總有效率98.7%，且治療后出現(xiàn)上腹疼痛、胃脘滿脹的患者明顯低于采用常規(guī)西藥治療的對照組。由此可見，四逆散在治療胃部炎癥方面療效顯著，主要以緩解胃部炎癥引發(fā)的疼痛，降低胃部炎癥因子的產(chǎn)生與增值，減少胃部細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)化來發(fā)揮治療胃部炎癥的作用。

1.3 治療腸道炎癥疾病方面

腸道是人體重要的消化器官，也是人體最大的排毒器官。腸道過度炎癥反應(yīng)會使腸道菌群失調(diào)、腸通透性增強(qiáng)，造成腸道穩(wěn)態(tài)紊亂，腸黏膜屏障受損，腸道細(xì)菌感染，誘發(fā)腸道炎癥疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、急性闌尾炎等多種疾病的發(fā)生。

以四逆散為主方治療潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）多有報道，盧健等[13]對四逆散組方配伍治療UC大鼠進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示四逆散能顯著降低實(shí)驗(yàn)大鼠血清中促炎因子IL-6含量，升高抗炎因子白細(xì)胞介素-13（Interleukin-13，IL-13）含量。進(jìn)一步研究[14]發(fā)現(xiàn)四逆散能夠通過下調(diào)結(jié)腸黏膜中IL－1mRNA、NF－B的基因表達(dá)水平從而達(dá)到治療UC的作用。易文等[15-16]在研究四逆散治療潰瘍性結(jié)腸炎過程中發(fā)現(xiàn)，四逆散能降低促炎因子IL-1、IL-6和TNF-α含量，升高抗炎因子白細(xì)胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）、IL-10的含量，機(jī)制可能與抑制巨噬細(xì)胞移動抑制因子CD74的表達(dá)和核因子抑制蛋白-(B的磷酸化相關(guān)。四逆散合左金丸治療32例潰瘍性結(jié)腸炎患者中顯示該方總有效率為87.5%，其中顯效17例（53.1%），有效11例（34.4%），無效4例（12.5%），治療效果明顯優(yōu)于采用西藥柳氮磺胺吡啶治療的對照組，且用藥后患者血清中誘導(dǎo)型NOS（inducible NOS，iNOS）、NO、TNF-α、IL-1 (、IL-6等促炎因子水平均較治療前均有明顯下降。急性闌尾炎是腸道炎癥的主要病癥，黃恒等[17]以四逆散為基礎(chǔ)方治療單純性急性闌尾炎患者45例，治療7天后，治療組顯效31例，有效10例，無效4例，總有效率為91.1%，治療效果明顯優(yōu)于對照組，并且兩組在白細(xì)胞計數(shù)、白介素水平上也呈現(xiàn)出了明顯的差異，結(jié)果顯示治療組能夠顯著降低白細(xì)胞數(shù)目及白介素水平。綜上所見，四逆散在治療腸道炎癥疾病中主要以降低促炎因子水平，升高抗炎因子水平的方式發(fā)揮緩解炎癥癥狀、治療腸道炎癥疾病的作用。

1.4 治療肝膽炎癥疾病

膽附于肝葉之間，肝與膽經(jīng)脈相互絡(luò)屬，構(gòu)成表里相合的關(guān)系，在機(jī)體內(nèi)主要發(fā)揮代謝及輔助消化的作用，二者常并提。臨床上肝膽炎癥疾病主要表現(xiàn)為多種原因所致急、慢性肝炎，膽囊炎等。

陳新等[18]對加味四逆散治療炎癥致大鼠肝損傷保護(hù)作用進(jìn)行了研究，結(jié)果表明加味四逆散可降低大鼠血清中炎癥因子TNF-α，IL-1（和IL-6的水平，顯示出較好的抗炎作用，從而實(shí)現(xiàn)對肝損傷的保護(hù)作用。四逆散治療非酒精性肝炎也多有報道，研究結(jié)果顯示四逆散一方面能顯著降低大鼠血清中總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low-densityLipoproteinLDL）、葡萄糖（Glucose，GLU）、胰島素抵抗指數(shù)（Insulin Resistance Index，IR）的水平，下調(diào)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Transaminase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Transaminase，AST）活性，另一方面能夠降低大鼠肝組織中炎癥因子TNF-α、IL-1（、IL-6的異常表達(dá)，通過減少1α型轉(zhuǎn)膜蛋白激酶介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)信號通路中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異性分子伴估葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白、氧基末端激酶（JNK）/轉(zhuǎn)錄因子-1（Activator Protein-1，Ap-1），NF－（B等關(guān)鍵蛋白的表達(dá)來改善肝組織的炎癥狀況，從而證實(shí)四逆散有保肝抗炎治療非酒精性脂肪肝炎的功效[19-21]。在治療酒精性脂肪肝的研究中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)四逆散可降低大鼠肝組織中細(xì)胞色素P4502E1（CYP2E1）和TNF-α的水平，以實(shí)現(xiàn)治療酒精性脂肪肝的作用[22]。顧學(xué)林[23]用四逆散合金鈴散加減治療急性膽囊炎50例，觀察組根據(jù)不同體征隨癥加減用藥，對照組采用常規(guī)西藥療法，結(jié)果顯示觀察組治愈40例，顯效6例，有效2例，無效2例，總有效率為96.0%，明顯高于采用常規(guī)西藥治療的對照組。由此可見，四逆散對肝膽炎癥疾病有顯著的治療效果，主要以抑制炎癥因子的異常表達(dá)，緩解炎癥癥狀來實(shí)現(xiàn)對肝膽炎癥疾病的治療作用。

1.5 治療泌尿系統(tǒng)炎癥疾病

泌尿系統(tǒng)在人體中主要發(fā)揮排泄功能，將機(jī)體產(chǎn)生的代謝廢物排出體外。當(dāng)泌尿系統(tǒng)出現(xiàn)炎癥時可表現(xiàn)為慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎等。

以四逆散為基礎(chǔ)方治療慢性前列腺炎多有報道，易軍等[24]運(yùn)用該方治療低Ⅲa型前列腺炎患者，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示總有效率為69.2%，可明顯降低患者前列腺液中TNF-α、IL-10的水平。李學(xué)清等[25]用四逆散為基礎(chǔ)方治療Ⅲ型前列腺炎患者30例，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示觀察組治愈10例，顯效9例，有效8例，無效3例，總有效率為90.0%，且經(jīng)治療后觀察組的慢性前列腺炎癥狀指數(shù)評分明顯低于僅用西藥鹽酸坦索羅辛治療的對照組。王海平[26]采用四逆散直腸滴入的方式治療慢性前列腺炎，經(jīng)治，臨床結(jié)果顯示90.7%的患者自覺癥狀減輕，前列腺液中卵磷脂小體顯著增多。高瞻[27]以四逆散為基礎(chǔ)方治療間質(zhì)性膀胱炎，經(jīng)治后，患者小腹疼痛感及尿頻癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量顯著提高。由此可見，四逆散在治療泌尿系統(tǒng)炎癥疾病方面確有療效，主要通過緩解疼痛，降低炎癥因子的水平，達(dá)到治療疾病的目的。

1.6 治療其他炎癥疾病

現(xiàn)代研究表明，慢性炎癥的發(fā)生可導(dǎo)致抑郁等精神健康問題。蘇強(qiáng)[28]對四逆散治療抑郁樣小鼠進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示四逆散能明顯降低抑郁樣小鼠模型血漿與海馬組織中IL-6和TNF-α的含量，調(diào)控脂多糖致抑郁樣小鼠模型細(xì)胞中P-IKBα和P-p65NFκB通路的蛋白表達(dá)量，起到抗抑郁作用，其機(jī)制可能與四逆散調(diào)節(jié)P-IκBα和P-p65NF-κB通路的表達(dá)，減少IL-6和TNF-α的炎癥傷害有關(guān)。楊祥正等[29]用四逆散合小建中湯治療小兒腸系膜淋巴結(jié)炎患者30例，結(jié)果顯示治療組治愈率為90.0%，治療組中患者出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛泄瀉的時間明顯縮短。此外，研究表明四逆散在治療末梢神經(jīng)炎、反流性食管炎、慢性乳腺炎的治療方面也表現(xiàn)出較好的療效[30-32]，主要以降低炎性因子的表達(dá)來改善病癥。

2 總結(jié)

作為漢代名醫(yī)張仲景所著《傷寒論》中重要經(jīng)方之一，近年來國內(nèi)外學(xué)者對四逆散的研究多有報道，隨著醫(yī)藥研究的不斷深入與發(fā)展，四逆散的臨床應(yīng)用范圍也不斷擴(kuò)充。炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種自我防御反應(yīng)，但過度的炎癥會使機(jī)體產(chǎn)生許多病理變化，如細(xì)胞變質(zhì)、組織液滲出、細(xì)胞異常增生等，從而誘發(fā)多種疾病的發(fā)生與發(fā)展。本文歸納了四逆散對于多種炎癥疾病的治療作用，從藥理作用及臨床應(yīng)用等方面總結(jié)了四逆散的治療作用，為四逆散在治療炎癥疾病方面的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。