探索應(yīng)用潛力巨大的微丸劑

文/ Anke Geipel-Kern

藥物輸送系統(tǒng)擁有著悠長(zhǎng)的應(yīng)用歷史——而口服固體制劑（OSD）作為一種應(yīng)用廣泛的劑型，始終備受人們認(rèn)可。在眾多固體劑型中，微丸劑的功能尤其多樣化，但卻一直還未得到人們相應(yīng)的重視。

用活性成分制備制劑是一門高深的藝術(shù)，且是專家們的任務(wù)。許多制藥企業(yè)在向市場(chǎng)推出藥物時(shí)，喜歡采用最容易達(dá)成的生產(chǎn)方式，并且為了簡(jiǎn)單起見(jiàn)，還會(huì)將活性成分結(jié)合若干輔料壓成片劑。但當(dāng)提及產(chǎn)品的生命周期管理這一話題時(shí)，便會(huì)出現(xiàn)千金難求一良策的情況，而這正是Glatt 的子公司Glatt Pharmaceuticals 大展身手的領(lǐng)域。這家公司現(xiàn)已上市 25 年有余，其員工人數(shù)也從最初的5 名，增長(zhǎng)到今天的150 多名。Norbert P?llinger 博士是該公司非常重要的一名經(jīng)理。他強(qiáng)調(diào)道，作為一家工藝技術(shù)供應(yīng)商，Glatt 在全球制藥客戶中享有良好的聲譽(yù)，Glatt Pharmaceuticals 也從中受益頗多。Glatt Pharmaceuticals 位于賓岑的研發(fā)人員專門研究多顆粒劑型，即粉劑、顆粒劑和微丸劑，研究的重點(diǎn)在于優(yōu)化生物利用度、掩味和提高劑型的溶解性或穩(wěn)定性。Norbert P?llinger 是一位真正的微丸劑愛(ài)好者，從業(yè)數(shù)十年，他已成為這一領(lǐng)域中備受歡迎的專家。他練成對(duì)這種劑型的敏銳嗅覺(jué)可能要追溯至這位藥劑師在拜耳公司從事蓋倫制劑研發(fā)工作的時(shí)候。然后在某個(gè)時(shí)間，因?yàn)橐煌▉?lái)自賓岑的電話，他著手組建了Glatt Pharmaceuticals 服務(wù)部的團(tuán)隊(duì)，為全球制藥公司提供從研發(fā)到市場(chǎng)供應(yīng)的支持。

Norbert P?llinger 幫忙建立了Glatt Pharmaceutical 服務(wù)部并對(duì)其進(jìn)行了20 多年的管理

吞服仍是常態(tài)

談到市場(chǎng)供應(yīng)，Norbert P?llinger 表示，目前他們所面對(duì)的大多數(shù)活性成分依然都是 “小分子物質(zhì)”。盡管現(xiàn)在出現(xiàn)了一些新型的治療形式，并且發(fā)展迅速，但在制藥行業(yè)所研發(fā)和生產(chǎn)的藥物中，幾乎 90% 仍然是分子量為0.1～1000 道爾頓的小分子，并會(huì)被制成膠囊或片劑的形式供患者吞服。此類活性成分的首選吸收部位是胃腸道，因此口服制劑仍是藥物輸送的主力軍。

除此之外，Glatt Pharmaceuticals 還有很多其他擅長(zhǎng)的領(lǐng)域，因此其業(yè)務(wù)并不會(huì)在短期內(nèi)結(jié)束?！爱?dāng)活性成分因吸收動(dòng)力學(xué)不佳、非?？酀?qū)ξ詹课挥刑厥庖蠖兊眉謺r(shí)，制藥公司會(huì)向我們提出復(fù)雜的要求。這會(huì)涉及到產(chǎn)品的生命周期管理，并且要求人們思考在完成初始制劑后應(yīng)該做什么?！盢orbert P?llinger 闡述道，并同時(shí)也給出了解釋：“許多公司對(duì)于新化學(xué)實(shí)體（NCE）的上市，會(huì)先選擇能快速通過(guò)審批的劑型，然后再考慮如何設(shè)計(jì)藥物生命周期的其余部分?！?/p>

特殊患者：兒童

幾年前，歐盟向制藥公司提出了一個(gè)特殊挑戰(zhàn)：當(dāng)制劑適合兒童吞服時(shí)，主管當(dāng)局才會(huì)予以批準(zhǔn)。歐盟出臺(tái)的相關(guān)法規(guī)自 2007年起生效，它規(guī)定制藥公司必須為新審批提交一份兒科試驗(yàn)計(jì)劃，并針對(duì)兒童的服用進(jìn)行研究。為了使各個(gè)公司甘于為此進(jìn)行新的研發(fā)，歐盟也承諾了一些權(quán)益，如將專利保護(hù)期再延長(zhǎng)6 個(gè)月。從那時(shí)起行業(yè)內(nèi)便發(fā)生了很多變化，但也一直有一個(gè)特別突出的問(wèn)題困擾著制藥公司：兒童、特別是嬰兒，一旦碰到苦味藥，便會(huì)“直接嘔吐”。需要有適合兒童的制劑，以避免他們因厭惡而吐出藥物。對(duì)于Glatt Pharmaceuticals 的專家們而言，這是一個(gè)能夠充分發(fā)揮本領(lǐng)的廣闊領(lǐng)域，因?yàn)樗麄兊囊豁?xiàng)專長(zhǎng)就是設(shè)計(jì)抗生素克拉霉素的制劑，而這種抗生素可用于治療兒童中耳炎或肺炎。

Glatt Pharmaceuticals 還參與了一個(gè)激動(dòng)人心的項(xiàng)目。在這個(gè)項(xiàng)目中，Glatt 的眾多專家們與謝菲爾德大學(xué)（The University of Sheffield）的附屬公司 Diurnal 以及柏林夏里特醫(yī)學(xué)院（Charité–Universit?tsmedizin Berlin）一同，研發(fā)了填充在運(yùn)輸膠囊中的微丸劑，用于治療新生兒的先天性激素缺乏癥?；加羞@種疾病的嬰兒不能形成內(nèi)源性可的松，必須終生服用這種激素。

多年以來(lái)，制藥公司針對(duì)這一病癥只能提供片劑，而且對(duì)新生兒和嬰兒的給藥非常不精確。直到生物利用度研究表明，含有氫化可的松的微丸劑同樣有效，還可以精確適應(yīng)小患者的體重給藥。

現(xiàn)在這個(gè)由歐盟資助的項(xiàng)目已進(jìn)入第二輪：為了減少成年人的服藥次數(shù)，很快就會(huì)出現(xiàn)有著特殊亮油包衣的微丸劑——一種模擬了可的松水平自然曲線的“控釋制劑”。

應(yīng)該采用哪種劑型？

所有為新型活性成分研發(fā)劑型的人，首先都會(huì)面臨幾個(gè)非?；A(chǔ)的問(wèn)題：

·該藥物的分子性質(zhì)是什么？

·應(yīng)當(dāng)在何處進(jìn)行吸收？

·給藥劑量應(yīng)該是多少？

·多長(zhǎng)時(shí)間給藥一次？

“在過(guò)去25 年中，我們的主要研究對(duì)象是多顆粒劑型，尤其是微丸劑。”Norbert P?llinger 說(shuō)道。在他看來(lái)，微丸劑特別適用于臨床研究?！叭绻蛻粜枰黾觿┝窟M(jìn)行測(cè)試，如測(cè)試耐受性，那么活性成分包衣的小藥丸會(huì)比藥片更易計(jì)量，因?yàn)樗幤芸炀蜁?huì)變得難以處理。所以我們正試圖說(shuō)服制藥公司采用微丸形式?！盢orbert P?llinger 解釋道。另外，多顆粒劑型也為進(jìn)行后續(xù)的生命周期管理提供了便利：人們可以在第二和第三次設(shè)計(jì)中控制活性成分的釋放動(dòng)力學(xué)和/或再吸收部位。而且利用微丸劑可以輕松制成應(yīng)用于兒科和老年病學(xué)的藥物。

全都涉及吸收問(wèn)題

用活性成分制備制劑時(shí)會(huì)面臨許多問(wèn)題，其背后的核心都是活性成分的吸收和溶解度的提升?；钚猿煞帜芊癯晒斔偷桨邢蛭恢茫瑢?duì)新藥物的研發(fā)而言至關(guān)重要?！坝性S多方法可以改善藥物的吸收。例如，采用自乳化表面活性劑混合物就可以顯著改善疏水性活性成分的吸收?！盢orbert P?llinger 說(shuō)道。諸如“固體分散體”等方法也都是制藥專家們的保留手段。這種方法是讓活性成分與適當(dāng)?shù)木酆衔?，如聚乙二?(PEG) 或聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 結(jié)合使用，使結(jié)晶性分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)榉墙Y(jié)晶性分子結(jié)構(gòu)，從而大大增加溶解性。而微丸劑可以在引發(fā)劑珠粒上以薄層的形式包含固體分散體，或者完全由固體分散體組成（如基質(zhì)微丸）。

通過(guò)在藥物中放入含有不同活性成分的小藥丸，一種藥物即可治療多種病痛

此外，Norbert P?llinger 還看到了微丸劑在高活性成分加工方面的潛力。帶包衣的微丸劑根本不會(huì)產(chǎn)生毒性粉塵，與片劑生產(chǎn)相比，其轉(zhuǎn)移步驟的次數(shù)和污染的風(fēng)險(xiǎn)也有所減少。

還有哪些應(yīng)用？

微丸劑還有許多留待未來(lái)探索的應(yīng)用。例如，微丸劑可以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的藥物治療，通過(guò)在藥物中放入含有不同活性成分的小藥丸，一種藥物即可治療多種病痛。老年人往往患有多種疾病，必須服用他汀類藥物、降壓藥等，而且往往一天內(nèi)服藥數(shù)量就多達(dá)十片，而微丸劑或許能有效改善這一情況。

“微丸劑或許可以讓藥物治療變得更智能、更個(gè)性化、更貼心。”Norbert P?llinger 展望道。在他看來(lái)，微丸劑所提供的可能性還遠(yuǎn)未窮盡。活性成分制劑的藝術(shù)——它仍具有巨大的創(chuàng)新潛力。