G3級(jí)胰高血糖素瘤2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

程建波，黎韡，王錚，楊雪，仵正

（1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，陜西 西安 710061；2.陜西省扶風(fēng)縣人民醫(yī)院 普外一科，陜西 扶風(fēng) 722200）

胰高血糖素瘤是一種臨床上罕見的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN），主要起源于胰島A2細(xì)胞，其年發(fā)病率約為0.01～0.1/106[1]。在所有胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 （pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）中所占比例不足1%，G3級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor G3，NET G3）是2017年 在pNEN中提出的一種新的亞群，并于2019年應(yīng)用于所有GEP-NEN[2]，G3級(jí)胰高血糖素瘤大多數(shù)位于胰腺，亦歸屬于pNEN范疇。迄今為止，國(guó)內(nèi)鮮有對(duì)于G3級(jí)胰高血糖素瘤的文獻(xiàn)報(bào)道。雖然胰高血糖素瘤有溶解游走性壞死性紅斑、口周炎/舌炎、糖尿病等胰高血糖素瘤綜合征相關(guān)特異性的臨床表現(xiàn)，但其誤診率高，給疾病的診斷、治療及預(yù)后帶來不利影響。本文報(bào)道西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科診治的2例G3級(jí)胰高血糖素瘤患者，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外NET G3診療進(jìn)展做一論述對(duì)這一疾病的表現(xiàn)、診療進(jìn)行總結(jié)。

1 病例報(bào)告

患者1 女，23歲。因“反復(fù)發(fā)作性皮疹14個(gè)月，發(fā)現(xiàn)胰腺占位1個(gè)月余”于2020年7月4日首次入院?；颊咦允?4個(gè)月前皮膚開始出現(xiàn)散在皮疹，呈暗紅色斑丘疹，自服抗過敏藥無明顯好轉(zhuǎn)，皮疹逐漸增大，蔓延到全身，融合成片，以四肢為主，在當(dāng)?shù)卦\所按濕疹給予中藥治療，癥狀稍好轉(zhuǎn)，此后皮疹反復(fù)出現(xiàn)，自患病以來患者體質(zhì)量無增減。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查提示：胰頭占位性病變，考慮胰頭惡性腫瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能性大；肝實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)性占位性病變，考慮轉(zhuǎn)移瘤。胰腺及肝臟穿刺病理提示：小圓細(xì)胞腫瘤，形態(tài)及免疫組化符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤G2。入院后體格檢查：無貧血貌；口周及四肢可見散在皮疹及色素沉著，較大的直徑約10 cm；中上腹部有壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞3.43×1012/L，血紅蛋白100 g/L，白蛋白31.2 g/L，空腹血糖12.6 mmol/L，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）：14.27 ng/mL，CA19-9和癌胚抗原（CEA）均正常。血清胰高血糖素＞800 pg/mL。肝動(dòng)脈及門靜脈CTA檢查示：胰頭不規(guī)則低密度軟組織塊，胰管擴(kuò)張，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移性病變；胃十二指腸動(dòng)脈分支及胰十二指腸下動(dòng)脈，右結(jié)腸及其分支穿行于腫塊，與病變關(guān)系密切；脾靜脈及腸系膜上靜脈匯合部與腫塊關(guān)系密切，管壁毛燥，考慮血管侵犯。治療經(jīng)過：入院后經(jīng)多學(xué)科會(huì)診討論，于2020年7月14日在全麻下行聯(lián)合腸系膜上靜脈切除重建的胰十二指腸切除術(shù)+肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)+膽道探查T管引流術(shù)+術(shù)中熒光染色。術(shù)后病理檢查診斷為：浸潤(rùn)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰頭部），核分裂象約3個(gè)/10 HPF，Ki-67（+30%），符合G3。檢出淋巴結(jié)2/14枚轉(zhuǎn)移，肝臟組織內(nèi)多發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移（14處），侵及局部肝被膜。免疫染色：CK（+）、CgA（+）、Syn（+）、SSTR（2+）、NSE（-）、Glucagon（+）、S100（神經(jīng)+）、P53（+20%）、Ki-67（+30%）?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)胰瘺、膽汁漏、腹腔感染，術(shù)后2周患者皮膚癥狀基本緩解，總住院時(shí)間24 d。2020年8月13日患者因腹腔感染、切口裂開再次住院19 d，住院期間血糖恢復(fù)正常水平。2020年9月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科門診應(yīng)用奧曲肽（30 mg/次，肌注，1次/4周）治療，應(yīng)用奧曲肽時(shí)，皮膚出現(xiàn)少量皮疹，復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT提示肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展。2021年8月我院腫瘤內(nèi)科門診給予口服索凡替尼膠囊（300 mg/次，1次/d，連續(xù)28 d），2021年9月8日患者復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT示：肝臟腫大、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，肝左內(nèi)葉腫塊較前稍增大，病灶內(nèi)見少量低密度壞死區(qū)，腹膜后較大淋巴結(jié)；膽囊、胰頭及十二指腸術(shù)后，各術(shù)區(qū)及吻合口周圍未見明顯異常（圖1A），但皮疹及口炎癥狀加重。2021年12月給予CAPTEM方案，口服卡培他濱（1 500 mg/次，2次/d，連續(xù)14 d）聯(lián)合替莫唑胺（100 mg/次，口服，2次/d，連續(xù)5 d）。2022年5月，患者再次出現(xiàn)皮疹及口炎癥狀，2022年5月3日患者復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT示：肝臟腫大、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤結(jié)節(jié)及腫塊，病灶較前略增大、增多；腹膜后較大淋巴結(jié)同前（圖1B）。2022年6月1日行肝動(dòng)脈插管栓塞術(shù)，隨訪期間仍反復(fù)出現(xiàn)壞死性紅斑。

圖1 患者1上腹部增強(qiáng)CT圖像 A：2021年9月8日結(jié)果；B：2022年5月3日結(jié)果

患者2 男，49歲。因“反復(fù)發(fā)作性皮疹2年，發(fā)現(xiàn)胰腺占位2周”于2021年8月27日入院。2年前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢多發(fā)紅色斑丘疹（圖2），伴瘙癢，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“銀屑病、濕疹、糖尿病”，給予中藥及激素治療，癥狀好轉(zhuǎn)，停藥后皮疹復(fù)發(fā)。

圖2 患者2雙下肢出現(xiàn)多發(fā)紅色斑丘疹

2周前皮疹加重，在西安交通大學(xué)西北醫(yī)院皮膚科行皮膚組織活檢提示：不排除壞死性松解性游走性紅斑。自患病以來體質(zhì)量減輕25 kg。腹部增強(qiáng)CT檢查提示：肝臟及胰腺尾部異常強(qiáng)化灶，考慮胰腺惡性腫瘤并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，結(jié)合臨床考慮胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；雙腎囊腫。體格檢查：無貧血貌；口周、臀部、背部及雙下肢可見多發(fā)散在皮疹，較大的位于下肢，直徑約5 cm，部分融合成片；腹部體征陰性。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞4.53×1012/L，血紅蛋白132 g/L，白蛋白39.6 g/L，空腹血糖5.75 mmol/L，NSE：22.04 ng/mL，CA19-9正常，CEA 5.33 ng/mL。血清胰高血糖素：222.6 pg/mL。99mTc-TOC全身顯影示：胰腺尾部生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)灶，局部見結(jié)節(jié)影，提示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能；肝臟多發(fā)低密度影，生長(zhǎng)抑素受體高表達(dá)，考慮系肝臟轉(zhuǎn)移灶（圖3）。

圖3 患者299mTc-TOC全身顯影結(jié)果

上腹部增強(qiáng)MRI示：胰腺尾部富血供性腫瘤性病變，惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；肝臟多發(fā)異常信號(hào)影，符合轉(zhuǎn)移病灶特點(diǎn)。PET-CT示：胰腺體尾部團(tuán)塊狀等密度軟組織病變，呈68Ga-DOTA-NOC攝取異常增高，多考慮惡性病變（原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）肝臟內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀、條略低或等密度病變，呈68Ga-DOTA-NOC攝取異常增高，考慮轉(zhuǎn)移性病變。治療經(jīng)過：2021年9月7日在全麻下行胰體尾+脾切除術(shù)+肝轉(zhuǎn)移瘤剜除術(shù)+射頻消融術(shù)+術(shù)中熒光染色。術(shù)后病理檢查診斷為：浸潤(rùn)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰體尾），核分裂象約3個(gè)/10 HPF，Ki-67（+25%），符合G3。伴多數(shù)脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)浸潤(rùn)，檢出淋巴結(jié)3/4枚轉(zhuǎn)移，肝臟組織內(nèi)多發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移（12處），侵及局部肝被膜。免疫染色：CK（+）、CgA（+）、Syn（+）、SSTR（3+）、NSE（+）、Glucagon（+）、S100（神經(jīng)+）、P53（+20%）、Ki-67（+25%）。住院期間患者皮膚癥狀基本緩解，但血糖未恢復(fù)正常水平（圖4），總住院時(shí)間11 d。

圖4 患者2血糖波動(dòng)情況

患者2021年9月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科門診應(yīng)用奧曲肽（30 mg/次，肌注，1次/4周）及降糖治療。2022年2月25日復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT提示：肝臟實(shí)質(zhì)內(nèi)斑片狀低密度影較前體積明顯變小。隨訪至2022年5月，期間患者無明顯皮疹。

2 討 論

胰高血糖素瘤是一種生長(zhǎng)緩慢的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要由腫瘤自主向血漿中分泌大量的胰高血糖素而不受機(jī)體負(fù)反饋機(jī)制調(diào)控，進(jìn)食大量含糖食物亦不引起血漿中胰高血糖素的變化[3]。1942年Becker首次報(bào)道本病[4]，1966年McGavran等[5]通過電子顯微鏡和放射免疫法證實(shí)該病患者腫瘤組織中具有大量胰島α細(xì)胞顆粒和胰高血糖素，使本病首次得以確認(rèn)。1973年Wilkinson[6]將本病特有的皮膚病變命名為“壞死溶解性游走性紅斑”（necrolytic migratory erythema，NME）。1974年Mallinson等[7]把異常分泌胰高血糖素致反復(fù)發(fā)作的NME、口周/舌炎、糖尿病、體質(zhì)量減輕、貧血等典型癥候群命名為胰高血糖素瘤綜合征。胰高血糖素瘤好發(fā)于胰體尾部，常發(fā)生于40～50歲人群，無明顯性別差異，超過半數(shù)的患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。筆者檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，均未見G3級(jí)胰高血糖素瘤相關(guān)報(bào)道。

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 NME NME是本病最具特征性的臨床表現(xiàn)，發(fā)病率約70%，常是臨床首發(fā)癥狀。好發(fā)于下肢、會(huì)陰及鼻唇周圍，并逐漸蔓延至全身。典型皮損過程為7～14 d，皮膚損害呈間歇性、自限性，缺乏特異性，常易被誤診為銀屑病、濕疹或脂溢性皮炎等皮膚科疾病。本文報(bào)道的2例患者均曾被誤診為濕疹。因此，提高對(duì)NME的認(rèn)識(shí)將有助于疾病的早期診斷，改善患者的預(yù)后。目前，引起NME的病因尚不明確，一般認(rèn)為NME與胰高血糖素升高所引起皮膚組織壞死有關(guān)[3]，研究[8]發(fā)現(xiàn)，NME可能還與本病導(dǎo)致的低氨基酸中毒以及必須脂肪酸、鋅等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏相關(guān)。

2.1.2 糖尿病及其他癥狀 糖尿病可見于76%～94%以上的胰高血糖素瘤患者，主要是由于超量的胰高血糖素影響了機(jī)體糖代謝，升高血糖同時(shí)又負(fù)反饋刺激胰島素分泌，降低血糖，但一般為輕度糖尿病或僅糖耐量異常?；颊?胰高血糖素輕度升高，術(shù)后空腹血糖未恢復(fù)正常水平，不排除非胰高血糖素源性糖尿病。此外，多數(shù)患者還伴有消瘦、體質(zhì)量下降、舌炎、口周炎、貧血、血栓及栓塞性疾病，部分患者可出現(xiàn)消化性潰瘍、腹瀉、低氨基酸血癥、神經(jīng)精神癥狀及伴發(fā)其他內(nèi)分泌疾病。此外，腫瘤的轉(zhuǎn)移主要累及肝臟和區(qū)域淋巴結(jié)，上述2例患者均出現(xiàn)彌漫性肝轉(zhuǎn)移及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 空腹血漿胰高血糖素水平＞800 ng/L（參考范圍25～200 ng/L）是本病最主要的實(shí)驗(yàn)室檢查特征。胰高血糖素為陣發(fā)性分泌[9]，對(duì)于有典型胰高血糖素瘤綜合征患者，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待正常或輕度升高的血漿胰高血糖素指標(biāo)。NSE在部分高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中顯著升高，可能有助于晚期高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷及隨訪[1]。但本文中報(bào)告的2例患者中，患者1NSE正常，患者2 NSE輕度升高，說明NSE對(duì)G3級(jí)胰高血糖素瘤的診斷、復(fù)發(fā)及預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值有限。近年來有報(bào)道[10]NETest作為基于外周血mRNA測(cè)序、分析技術(shù)的檢查手段，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷、準(zhǔn)確分層表現(xiàn)出色，同時(shí)有報(bào)道[11]術(shù)后NETest升高可預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，術(shù)后30 d NETest隨訪分層可使預(yù)測(cè)成本降低42%。未來，其在G3級(jí)胰高血糖素瘤診斷、分層、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的表現(xiàn)值得期待。

2.2.2 影像學(xué)檢查 胰高血糖素瘤是一種功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，富有血供。影像學(xué)是其診斷、定位、分期及療效評(píng)估的重要手段，通過聯(lián)合檢查可取得優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。上腹部增強(qiáng)CT和MRI檢查能清楚地發(fā)現(xiàn)腫瘤和轉(zhuǎn)移病灶，同時(shí)可評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的準(zhǔn)確度和敏感度，可常規(guī)應(yīng)用。生長(zhǎng)抑素受體核素顯像診斷原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤，其靈敏度超過其他影像學(xué)檢查方法，被推薦作為胰高血糖素瘤定位、分級(jí)最好的影像檢查方法。PET-CT可用于部分G3級(jí)p-NET的檢查，患者2通過PET-CT檢查出增強(qiáng)CT和MRI無法發(fā)現(xiàn)的病灶，提示其在G3級(jí)胰高血糖素瘤的診斷中靈敏度高。

2.2.3 病理學(xué)檢查 病理學(xué)檢查是診斷胰高血糖素瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，世界衛(wèi)生組織（WHO）[12]對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行新的分類及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（表1）推薦采用有絲分裂計(jì)數(shù)和Ki-67指數(shù)兩項(xiàng)指標(biāo)判斷細(xì)胞增殖活性，若兩者不一致，則推薦采用分級(jí)較高者。診斷GEP-NEN G3需要同時(shí)滿足腫瘤細(xì)胞高增殖和組織高分化兩個(gè)條件[13]，其中組織病理學(xué)形態(tài)是診斷GEP-NEN G3的基礎(chǔ)。本文2例患者組織高分化，Ki-67＞20%，符合G3級(jí)胰高血糖素瘤，均進(jìn)行術(shù)前活檢，其中患者1術(shù)前與術(shù)后的病理分級(jí)存在差異，說明術(shù)前穿刺可能得到的組織少，不能完全反映整個(gè)病灶的病理學(xué)特點(diǎn)，也可能與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有很高時(shí)間和空間異質(zhì)性有關(guān)。周潔等[14]報(bào)道4例胰高血糖素瘤患者的皮損組織病理學(xué)檢查均符合壞死性松解性皮炎表現(xiàn)，患者2術(shù)前皮損活檢不排除壞死性松解性游走性紅斑，皮損病理學(xué)檢查有簡(jiǎn)單、實(shí)用、安全、便于重復(fù)操作的優(yōu)點(diǎn)，值得病程早期應(yīng)用。

表1 2019年第5版WHO胃腸/肝膽胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

2.3 治療

2.3.1 手術(shù) 外科手術(shù)能否使pNET G3患者獲益仍存在頗多爭(zhēng)議。Yoshida等[15]發(fā)現(xiàn)，即使發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，手術(shù)似乎能使pNET G3患者有生存獲益。對(duì)于局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性的功能性pNEN患者，指南[1]指出對(duì)于合并Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移灶的患者，不常規(guī)推薦行肝轉(zhuǎn)移灶切除，但原發(fā)灶切除有可能帶來一定生存獲益。本文2例患者均為Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移的G3級(jí)胰高血糖素瘤患者，患者1術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥（胰瘺、膽汁漏及腹腔感染），又因切口裂開二次住院，復(fù)查中肝臟轉(zhuǎn)移灶持續(xù)進(jìn)展?；颊?手術(shù)順利，術(shù)后皮損無復(fù)發(fā)，肝臟無明顯轉(zhuǎn)移灶。上述2例減瘤手術(shù)雖然沒有達(dá)到根治的效果，但均緩解皮膚損害，這是其他非手術(shù)治療無法企及的，但對(duì)于胰頭部位的患者，要謹(jǐn)慎開展。

2.3.2 藥物 生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatinanalogs，SSA）為控制功能性NET激素相關(guān)癥狀的一線藥物，可緩解皮膚癥狀；還具有一定控制腫瘤增殖的效果，本研究中患者1術(shù)后應(yīng)用奧曲肽1年，皮膚癥狀控制良好，但肝臟轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)進(jìn)展。患者2應(yīng)用奧曲肽9個(gè)月，皮膚癥狀控制良好，肝臟無明顯轉(zhuǎn)移病灶。有研究[16]預(yù)測(cè)長(zhǎng)效SSA可顯著減少具有pNET G3、胰腺導(dǎo)管擴(kuò)張和周圍神經(jīng)侵犯等危險(xiǎn)因素的患者術(shù)后復(fù)發(fā)，并延長(zhǎng)長(zhǎng)期生存，但對(duì)于G3級(jí)胰高血糖素瘤選擇SSA進(jìn)行抗腫瘤增殖治療的效果仍需進(jìn)一步研究?？寡苌砂邢蛩幬镌谶M(jìn)展期及轉(zhuǎn)移性pNET中的研究已成熱點(diǎn)，索凡替尼應(yīng)用研究多在G1、G2級(jí)pNET中進(jìn)行，對(duì)于G3級(jí)pNET是否有作用仍有待探索[17]。患者1應(yīng)用索凡替尼1個(gè)月后肝臟轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)壞死，但皮疹及口炎癥狀加重，甚至影響患者進(jìn)食，預(yù)示著索凡替尼在G3級(jí)胰高血糖素瘤治療中并無優(yōu)異表現(xiàn)?；颊?患者應(yīng)用CAPTEM方案5個(gè)月未出現(xiàn)皮疹，表明其在G3級(jí)胰高血糖素瘤治療中可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用。

2.4 預(yù)后

G3級(jí)胰高血糖素瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)，病程較胰高血糖素癌長(zhǎng)，但瘤體增長(zhǎng)緩慢，經(jīng)過有效治療可長(zhǎng)期存活。患者1隨訪24個(gè)月，除肝臟腫瘤復(fù)發(fā)外，狀態(tài)良好?；颊?隨訪10個(gè)月期間無明顯皮疹，由此可見，G3級(jí)胰高血糖素瘤經(jīng)過積極的手術(shù)及其他綜合治療，可望延長(zhǎng)存活時(shí)間。

綜上，G3級(jí)胰高血糖素瘤屬于罕見病，發(fā)病率低，臨床癥狀復(fù)雜，容易導(dǎo)致誤診。通過特征性皮疹的識(shí)別，以及實(shí)驗(yàn)室新型標(biāo)記物、影像學(xué)、病理學(xué)檢查，可早期正確診斷，并在外科手術(shù)干預(yù)下獲得較長(zhǎng)的生存周期，但易術(shù)后復(fù)發(fā)。目前針對(duì)性G3級(jí)胰高血糖素瘤的研究匱乏，參照GEPNEN G3的臨床研究亦相對(duì)較少，且缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其診療過程中存在頗多爭(zhēng)議，需要開展多中心、前瞻性臨床研究，優(yōu)化治療策略，提高治療效果，改善患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。