養(yǎng)心疏肝方防治HER-2陽性乳腺癌相關(guān)抑郁狀態(tài)療效觀察

李書園，劉曉菲，王鳳儀，宿琦琦

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014)

乳腺癌中HER-2陽性過表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞強(qiáng)侵襲性、不良預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)性[1]，《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)乳腺癌診療指南 2021》[2]中，曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)聯(lián)合化療藥物是HER2陽性乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。但赫賽汀存在焦慮、抑郁、心臟毒性[3]等副作用。臨床上靶向治療期的乳腺癌患者?？梢娗榫w低落、精神抑郁、多思善慮、失眠、精力不足、體力下降等“腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)”[4]，屬中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，癌癥患者合并抑郁癥的平均患病率在8%～24%[5]，腫瘤診療過程中患者可出現(xiàn)情緒障礙，而抑郁等副情緒又會促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，二者交叉相互作用[6]。因此，情緒干預(yù)應(yīng)與抗腫瘤同時(shí)進(jìn)行，盡早治療。中醫(yī)在治療情志病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢[7]。因乳腺癌靶向期患者多身體虛弱，陰血不足，久之心神失養(yǎng)，肝血不榮，從而出現(xiàn)上述癥狀?；诖?，治療郁證當(dāng)從心肝論治。本研究以養(yǎng)心疏肝為原則，選取逍遙散合開心散治療郁證經(jīng)典方組成養(yǎng)心疏肝方，觀察其在HER-2陽性乳腺癌患者赫賽汀靶向治療期間對相關(guān)抑郁狀態(tài)及赫賽汀心臟毒性的防治、緩解作用，為臨床治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2020年5月—2021年5月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院治療的赫賽汀靶向治療期的HER-2陽性女性乳腺癌患者114例，按照《衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)》[8]中的隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組(赫賽汀組)和試驗(yàn)組(赫賽汀+逍遙散合開心散組)，兩組各57例。其中，對照組中1人因經(jīng)濟(jì)原因退出試驗(yàn)，1人因第1周期治療后發(fā)生骨轉(zhuǎn)移退出試驗(yàn)；試驗(yàn)組中1人因中藥成分過敏退出試驗(yàn)，1人因赫賽汀過敏退出試驗(yàn)。故兩組最終有效人數(shù)均為55人。經(jīng)檢驗(yàn)，兩組患者在年齡、手術(shù)方式、放化療、腫瘤分期等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)乳腺癌診療指南 2021》[2]，HER-2陽性定義為免疫組織結(jié)果為+++或ISH陽性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合Her-2陽性乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②靶向治療期者；③靶向治療不與放化療同時(shí)進(jìn)行者；④年齡18～75歲；⑤非妊娠及哺乳期婦女；⑥相關(guān)輔助檢查及主要臟器功能基本正常者；⑦治療前無全身其他臟器轉(zhuǎn)移者；⑧自愿參加本課題，簽署知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①正在參加其他臨床試驗(yàn)者；②既往有心理、精神障礙者；③長期服用或近期服用過精神類藥物者。

1.5 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)

①已入組而發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；②治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者；③病歷資料缺失，依從性差者；④自行退出或未完成整個(gè)療程而影響療效或安全性判斷者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組：赫賽汀常規(guī)治療，按照赫賽汀藥物說明書，初始負(fù)荷量為8 mg/kg，隨后每21日維持量為6 mg/kg，靜脈滴注約90 min。

試驗(yàn)組：赫賽汀常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合養(yǎng)心疏肝方，以逍遙散合開心散加減(提供單位：山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院中藥房)。藥物組成：柴胡15 g，當(dāng)歸9 g，白芍9 g，炒白術(shù)6 g，薄荷6 g，炙甘草15 g，炮姜6 g，石菖蒲6 g，遠(yuǎn)志9 g，人參6 g，茯苓9 g。水煎300 mL，日1劑，分早晚兩次溫服。

觀察周期為63日，入組后，以患者的每個(gè)靶向治療周期(21日)作為1個(gè)療程，在第1、2個(gè)療程連續(xù)服用中藥，第2療程結(jié)束21日后進(jìn)行隨訪，兩組均在靶向治療前、第1療程、第2療程、隨訪時(shí)進(jìn)行中西醫(yī)抑郁狀態(tài)相關(guān)癥狀評分，并記錄射血分?jǐn)?shù)及安全性指標(biāo)。

2.2 療效評價(jià)

中醫(yī)抑郁相關(guān)證候積分參考《腫瘤相關(guān)抑郁狀態(tài)中醫(yī)診療專家共識》[4]，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)以及既往文獻(xiàn)制定中醫(yī)癥狀分級量化表[9-10]，將精神抑郁、情緒不寧、多思善慮等主癥按照輕、中、重積分分別記為2、4、6分，胸脅脹痛、腹脹納呆、心悸膽怯等兼癥按輕、中、重積分分別記為1、2、3分，西醫(yī)癥狀積分采用漢密頓抑郁量表(HRSD)(17版)[11]，選取情緒抑郁、入睡困難、精神性焦慮等9個(gè)主要相關(guān)癥狀，記錄其分?jǐn)?shù)。采取統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS對中西醫(yī)各項(xiàng)抑郁相關(guān)癥狀積分及射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行分析比較。安全性指標(biāo)包括血常規(guī)、肝功、腎功等。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 中醫(yī)證候積分比較

3.1.1 治療前后兩組患者中醫(yī)單項(xiàng)證候評分比較

經(jīng)檢驗(yàn)，兩組患者治療前中醫(yī)癥狀單項(xiàng)積分之間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。與治療前相比，第1療程、第2療程及隨訪時(shí)，患者精神抑郁、情緒不寧、胸脅脹痛、多思善慮、言語動作減少、心悸膽怯、少寐多夢等癥狀評分對照組呈升高趨勢，試驗(yàn)組呈降低趨勢，試驗(yàn)組相比對照組明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。除上述癥狀，包括目光遲滯、善太息、健忘、食少、腹脹納呆在內(nèi)的組內(nèi)對比仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。提示赫賽汀治療Her-2陽性乳腺癌存在抑郁相關(guān)副作用，且養(yǎng)心疏肝方對Her-2陽性乳腺癌患者靶向治療期相關(guān)抑郁狀態(tài)具有防治效果，且遠(yuǎn)期效果顯著，見表1。

表1 兩組HER-2陽性乳腺癌患者治療前后中醫(yī)單項(xiàng)證候評分比較分)

3.1.2 治療前后中醫(yī)證候總積分比較

經(jīng)檢驗(yàn)，治療前兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，有可比性。與治療前相比，第1療程、第2療程及隨訪時(shí)，中醫(yī)癥狀總積分對照組有所升高，試驗(yàn)組有所減低，見表2，兩組組內(nèi)及組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，提示養(yǎng)心疏肝方能改善總體抑郁相關(guān)狀態(tài)，對防治乳腺癌相關(guān)抑郁狀態(tài)具有一定療效，并且在停服中藥的21日內(nèi)仍具有療效。

表2 兩組HER-2陽性乳腺癌治療前后中醫(yī)證候總積分分)

3.2 HRSD24評分比較

3.2.1 HRSD24總積分比較

表3 兩組HER-2陽性乳腺癌患者HRSD24積分組間比較分)

表4 兩組HER-2陽性乳腺癌患者HRSD24積分組內(nèi)比較分)

3.2.2 HRSD24主要癥狀比較

經(jīng)χ2檢驗(yàn)，治療前兩組在情緒抑郁、入睡困難、睡眠不深、早醒、遲緩、激越、精神性焦慮、工作和興趣、軀體性焦慮等9個(gè)方面組間比較的P值分別為0.388、0.720、0.225、0.732、0.371、0.110、0.246、0.075、0.130，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。HRSD24中9個(gè)相關(guān)癥狀在第1療程、第2療程及隨訪時(shí)分別進(jìn)行兩組組間比較，除第一療程結(jié)束時(shí)睡眠不深、工作和興趣、軀體性焦慮的P值分別為0.042、0.002、0.021，及第二療程結(jié)束時(shí)入睡困難、軀體性焦慮的P值分別為0.001、0.007，余P值均為0.000，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示養(yǎng)心疏肝方可明顯降低患者情緒抑郁、精神與軀體焦慮、入睡困難等癥狀，對乳腺癌相關(guān)抑郁狀態(tài)具有良好的治療效果。

3.3 射血分?jǐn)?shù)比較

第1療程、第2療程及隨訪時(shí)，對照組射血分?jǐn)?shù)有所減低，試驗(yàn)組射血分?jǐn)?shù)均明顯高于同期對照組，經(jīng)t檢驗(yàn)，兩組在以上時(shí)間節(jié)點(diǎn)的P值均為0.000，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示靶向治療存在射血分?jǐn)?shù)降低等心臟毒性，而養(yǎng)心疏肝方能有效地提高射血分?jǐn)?shù)，改善靶向治療期的心功能。

3.4 安全性指標(biāo)評價(jià)

本研究選擇安全性指標(biāo)包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、ALT、AST、GER，兩組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)正常，治療期間及治療后對以上項(xiàng)目定期復(fù)查，亦未見明顯異常，治療前后上述各項(xiàng)指標(biāo)試驗(yàn)組與對照組的P值分別為0.938、0.120、0.125、0.178、0.855、0.920、0.345，0.638、0.057、0.551、0.268、0.145、0.260、0.085，兩組組內(nèi)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示養(yǎng)心疏肝方對血常規(guī)、肝腎功能等無明顯損傷。

4 討論

赫賽汀是治療Her-2陽性乳腺癌的常規(guī)有效靶向治療藥物，但其可產(chǎn)生焦慮、抑郁、心臟毒性等副作用。大多數(shù)患者Her-2陽性乳腺癌靶向治療期間常伴相關(guān)抑郁狀態(tài)，主要表現(xiàn)為抑郁、焦躁，或納呆、眠差等臨床表現(xiàn)，屬中醫(yī)學(xué)“郁證”范疇。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腫瘤患者抑郁發(fā)生率比一般人群高3～5倍[12]，乳腺癌患者中抑郁和焦慮的患病率高達(dá)32.2%和41.9%[13]。腫瘤相關(guān)抑郁發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要認(rèn)為其通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸發(fā)揮作用，出現(xiàn)機(jī)體免疫監(jiān)視功能異常，對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力減弱，引起不良反應(yīng)[14]。治療輕中度抑郁狀態(tài)，心理干預(yù)和中醫(yī)藥干預(yù)具有獨(dú)特優(yōu)勢[15]。

《醫(yī)碥》曰：“百病皆生于郁，郁而不舒則皆肝木之病矣?！薄端貑枴れ`蘭秘典論》言：“心者君主之官，神明出焉。”心藏神，肝藏魂，神魂協(xié)同，主宰情志。肝郁為郁證病機(jī)轉(zhuǎn)化關(guān)鍵樞紐，痰、濕、瘀交織為重要環(huán)節(jié)，心神受擾為最終結(jié)局。中醫(yī)論治郁證，多從心肝論治，常用經(jīng)典方藥有逍遙散、柴胡疏肝散、開心散、炙甘草湯、半夏厚樸湯、柴胡龍骨牡蠣湯等。結(jié)合乳腺癌靶向期患者多心血虧虛、肝血不榮狀態(tài)，因此本研究以養(yǎng)心疏肝為治療原則，選用逍遙散合開心散加減，其中逍遙散疏肝解郁、健脾養(yǎng)血，開心散主治喜忘、憂愁悲傷、驚悸恐怯等癥[16]，兩方合用，共奏養(yǎng)心安神、疏肝解郁之功。方中，柴胡-白芍為經(jīng)典抗抑郁藥對[17]，白芍酸斂，柴胡辛散，二藥相輔相成，引藥達(dá)經(jīng)，疏肝理氣，和解表里；當(dāng)歸為補(bǔ)血活血圣藥，活血柔肝，調(diào)暢肝氣，有較強(qiáng)的抗抑郁作用[18]；茯苓寧心益智，與菖蒲相伍，增強(qiáng)開竅滲濕之效；人參配伍遠(yuǎn)志益氣養(yǎng)心；全方配伍，使肝郁得疏，氣滯得行，血虛得養(yǎng)，氣血兼顧，體用并調(diào)。相關(guān)文獻(xiàn)研究，柴胡與白芍抗抑郁作用的潛在機(jī)制包括調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)、抑制神經(jīng)毒性和調(diào)節(jié)HPA軸，涉及多種信號途徑和代謝途徑共同發(fā)揮抗抑郁作用[19]，逍遙散調(diào)節(jié)谷氨酸等代謝，通過芍藥苷等對白細(xì)胞介素6等發(fā)揮抗抑郁作用[20]，開心散通過Oxytocin、膽堿能突觸等通路抗抑郁，兩方可能通過INS、AKT1等關(guān)鍵蛋白，神經(jīng)活性配體-受體相互作用，cAMP 信號通路等發(fā)揮抗抑郁作用[21]?，F(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及代謝組學(xué)提示，無論是柴胡等單味中藥還是逍遙散或開心散復(fù)方中藥，在治療抑郁癥方面都是通過多環(huán)節(jié)、多部位、多靶點(diǎn)，整合調(diào)節(jié)來發(fā)揮其抗抑郁作用。

本研究通過對110例HER-2陽性乳腺癌患者靶向治療期的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)赫賽汀治療Her-2陽性乳腺癌存在抑郁相關(guān)及心臟毒性等副作用，以逍遙散合開心散加減組方的養(yǎng)心疏肝方能有效地提高射血分?jǐn)?shù)，改善靶向治療期的心功能，并可明顯減輕患者情緒抑郁、精神與軀體焦慮、入睡困難等癥狀，對Her-2陽性乳腺癌患者靶向治療期相關(guān)抑郁狀態(tài)具有良好的防治效果，且遠(yuǎn)期效果顯著。

綜上所述，養(yǎng)心疏肝方對HER-2陽性乳腺癌患者的相關(guān)抑郁狀態(tài)具有重要意義，可改善HER-2陽性乳腺癌患者的生存質(zhì)量，發(fā)揮中醫(yī)中藥優(yōu)勢，為臨床提供了參考依據(jù)。