HIF-2α 在子宮內(nèi)膜異位癥缺氧微環(huán)境中的作用及機制研究

馮國丹，鐘細(xì)妹，廖小花，劉文毅

深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院婦科，廣東深圳 518105

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMs)是子宮內(nèi)膜異位起源和發(fā)病機制尚不清楚的一種疾病?，F(xiàn)今，公認(rèn)發(fā)病機制為體腔上皮化生學(xué)說或經(jīng)血逆流學(xué)說，EMs 是一種全身性疾病，表現(xiàn)為全身性代謝功能、炎癥癥狀、免疫的改變。育齡期女性是主要發(fā)病群體，臨床癥狀通常是月經(jīng)異常、慢性盆腔疼痛，嚴(yán)重影響患者身體和心理健康。EMs 在臨床上主要以手術(shù)和藥物為主要治療手段，治療的最終目的都是為降低疼痛感、促進受孕率、降低復(fù)發(fā)率。最近幾年，EMs 發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，即使本病不屬于惡性疾病，但病情一旦發(fā)展，也能夠發(fā)生腫瘤的繁殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等情況，可引發(fā)疼痛增強、不孕等。對患者來說，無疑是一種折磨，嚴(yán)重降低了女性生活質(zhì)量及生理健康，影響女性家庭。本病病灶一旦在宮外種植成功，就需要有新生血管為其提供血運。因此，EMs 中血管形成十分關(guān)鍵[1-2]。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)在最近幾年作為一種新發(fā)現(xiàn)，是介導(dǎo)細(xì)胞的一種，是能夠適應(yīng)缺氧微環(huán)境的一種關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，多在惡性腫瘤及癌前病變中有過度表達(dá)的現(xiàn)象，在腫瘤生成過程中屬于中心啟動因子，通過其他因子表達(dá)的影響能夠在血管生成的整個過程中直接作用。

1 EMs 的危害

EMs 作為現(xiàn)代病的一種，付婷等[6]認(rèn)為本病在不孕癥女性中發(fā)病率可高達(dá)30%，而在育齡期女性的發(fā)病率在6%～10%之間，男性如果在精液正常的前提下，女性出現(xiàn)不孕的原因幾乎有一半以上和子宮內(nèi)膜異位病癥有關(guān)。EMs 會使患者產(chǎn)生盆腔疼痛、痛經(jīng)或不孕等表現(xiàn)，最近幾年能夠發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位患者會有卵巢惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。據(jù)相關(guān)報告指出，EMs 患者每年的花費約12 000 美元，而其中一部分屬于生活花費，其余1/3 的費用均屬于治療費用，因而影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致其生活及工作水平急劇下降[3-4]。調(diào)查還顯示，每例患者會平均丟失10 h 左右的工作時間。據(jù)20 世紀(jì)60 年代初，腹腔鏡技術(shù)的出現(xiàn)在EMs 患者中發(fā)揮著重要作用，能夠準(zhǔn)確顯示出EMs 的病理形態(tài)，包括腹膜EMs 病灶、直腸陰道深部浸潤性結(jié)節(jié)和卵巢巧克力囊腫，因此，腹腔鏡在診斷EMs 中具有重要的臨床價值，可作為診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。目前，隨著EMs 治療術(shù)的發(fā)展，開始以腹腔鏡手術(shù)與甾體激素為主要治療趨勢，其他可通過生殖技術(shù)進行輔助來提升患者生理功能，改善其生育情況，給患者帶來希望。EMs 在治療手段的選擇上一般認(rèn)為手術(shù)是最佳治療手段。陳群[7]在研究中曾得出，對照組經(jīng)保守治療后12 個月的復(fù)發(fā)率為32.14%，即使是使用手術(shù)和保守治療相結(jié)合的研究組治療12 個月后的復(fù)發(fā)率也在14.28%，如果一旦停止藥物治療，其復(fù)發(fā)率可高達(dá)50%。因此，通過循證醫(yī)學(xué)相關(guān)證據(jù)可證實EMs 患者在治療后，復(fù)發(fā)率和癥狀緩解率可能還會更高，危害女性身心健康。

2 缺氧是EMs 形成發(fā)展的必然經(jīng)過

2.1 子宮內(nèi)膜異位和缺氧之間的關(guān)系

EMs 發(fā)生和月經(jīng)之間的聯(lián)系密不可分，月經(jīng)屬于正常生理現(xiàn)象，一般只會在包括人類在內(nèi)的高等靈長類動物中存在的一種特殊的子宮內(nèi)膜按照生理周期脫落的一種正?，F(xiàn)象。最早在1948 年的時候曾有國外學(xué)者[8]發(fā)現(xiàn)，恒河猴在月經(jīng)期間會有前子宮內(nèi)膜螺旋動脈痙攣收縮的現(xiàn)象，通過此種現(xiàn)象可推測，月經(jīng)期間子宮內(nèi)膜屬于缺血、缺氧的狀態(tài)。相關(guān)動物實驗指出，獼猴輸卵管在排卵期間液體氧分壓會出現(xiàn)短暫性升高的現(xiàn)象，初排卵時期外的其他時間血液中的氧分壓指標(biāo)僅可以滿足輸卵管內(nèi)膜組織的最低要求，此時，輸卵管是在最接近無氧的環(huán)境中。20 世紀(jì)初，研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子在缺氧環(huán)境下的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中能夠呈現(xiàn)高水平的表達(dá)，因此可證實，缺氧環(huán)境中有利于新血管的產(chǎn)生，也是EMs 發(fā)病的主要因素[9-10]。但是，時至如今，本結(jié)論還沒有被證實。

2.2 缺氧誘導(dǎo)因子的意義

通常來說，血液發(fā)生逆流的子宮內(nèi)膜細(xì)胞由于缺氧使缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1,HIF-1α)的表達(dá)受到影響，從而使下游促紅細(xì)胞素（erythropoietin,EPO）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）的表達(dá)進行上調(diào)，以上因子也是EMs 發(fā)生過程中的產(chǎn)物，除此之外，還能夠作為血逆流子宮內(nèi)膜形成EMs 病灶的基礎(chǔ)[11-12]。但實踐經(jīng)驗可說明，EMs 患者事實上是有缺氧代謝相關(guān)酶及細(xì)胞因子發(fā)生轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象。因此，早期對EMs 患者進行診斷，并利用對微環(huán)境缺氧中的指標(biāo)進行監(jiān)測，來有效預(yù)測EMs 的發(fā)生，進而促進EMs 早期診斷準(zhǔn)確率的提升[13-14]。

3 缺氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia inducible factor-2,HIF-2α)的生物學(xué)功能

缺氧誘導(dǎo)因子-α（hypoxia inducible factor-α,HIF-α）亞基作為一種堿性螺旋-環(huán)-螺旋(Basic helixloop-helix，bHLH)-PAS(PAS)超家族。HIF-1α蛋白內(nèi)涉及范圍包括826 個氨基酸殘基，而HIF-2α蛋白中涉及的范圍包含869 個氨基酸殘基，見圖1。在 N 處兩種因子均包括bHLH、PAS-A 和 PAS-B，同源性經(jīng)圖可知前者為99%、PAS-A 為91%、后者為96%。這些結(jié)構(gòu)域能夠α亞基與β 亞基中作為介導(dǎo)，產(chǎn)生二聚體，同時結(jié)合靶基因中的增強子或者啟動子上的缺氧反應(yīng)元件(HRE;5-RCGTG-3)[15-16]。在C 處，此兩種因子均對結(jié)構(gòu)域具有保守功能，有需要依賴氧的降解結(jié)構(gòu)域(oxygen dependent degradation， ODD)、 轉(zhuǎn) 錄 激 活 結(jié) 構(gòu) 域 (N-transactivationdomain, NAD) 和(C-transactivation do-main,CAD)[17-18]。

圖1 HIF-1α 和 HIF-2α 的結(jié)構(gòu)

此外，張歡等[19]在研究中可證實，胃癌、腸癌、宮頸癌等實體腫瘤中HIF-2α 的表達(dá)會出現(xiàn)異常，造成此種現(xiàn)象的因素可能和實體腫瘤的預(yù)后效果關(guān)系密切，作用機制信號通路主要包含Src(nonreceptor tyrosine kinase)、PI3K、ERK 或 MAPK 信號通路。HIF-2α 能夠促進在HIPPO 信號通路中重要分子的上調(diào)，就是所謂的YAP-1 表達(dá)，提升腸癌細(xì)胞的繁殖速度和腸癌動物內(nèi)腫瘤的增長速度。EMs 目前被認(rèn)為是良性病癥，但是該病癥狀卻包含腫瘤繁殖、侵入和轉(zhuǎn)移等和惡性腫瘤相同的表現(xiàn)，因此，HIF-2α 具有提升腫瘤生長速度的作用，同理證明，HIF-2α 也同樣作用于子宮內(nèi)膜異位中[20-22]。

4 總結(jié)

在眾多疾病的發(fā)展過程中，HIF-α的表達(dá)量會因生理指標(biāo)的改變而發(fā)生變化，進而能夠調(diào)控下游基因表達(dá)水平，但是因 HIF-1α和 HIF-2α因子均有自己獨特的靶基因，兩種因子存在功能上的不同。如果將HIF 視為癌癥或敗血癥等疾病的靶向點，應(yīng)結(jié)合病情的不同對能特異性激活或抑制不同HIF-α亞基的靶向藥物進行設(shè)計。目前，有相關(guān)研究證實，已經(jīng)獲得了能特異性抑制不同HIF-α亞基的化合物，進而對新藥物的開發(fā)具有重要意義。除此之外，HIF-2α 能夠作用于各種腫瘤的瘤體內(nèi)新生血管生成過程，見證腫瘤的整個產(chǎn)生和發(fā)展過程；EMs 患者的促血管生成因子表達(dá)會明顯升高，以形成新生血管為主要特點，但是HIF-2α 在其中的促血管生成作用還有待研究。