昔布類藥物藥理學(xué)研究進(jìn)展

張 偉，袁鵬輝，黃 潔 綜述 張 麗,3 審校

昔布類藥物作為一類典型的非甾體抗炎藥(NSAIDs)，通過抑制環(huán)加氧酶(COX)來減少前列腺素(PGs)的生成而產(chǎn)生抗炎作用。COX有兩種異構(gòu)體分型，COX-1是生理性酶，對維持正常的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、腎功能等有著重要作用，而COX-2是病理性酶，與炎癥產(chǎn)生有密切關(guān)系。昔布類藥物目前主要應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的治療，療效顯著且安全性高，常用代表藥物品種包括塞來昔布、帕瑞昔布、艾瑞昔布、依托昔布、羅非昔布等。近年來發(fā)現(xiàn)，昔布類藥物的多種藥理學(xué)活性具有良好的研究開發(fā)前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。本文對近十年昔布類藥物在抗腫瘤、抗癲癇、抗肥胖及高脂血癥、抗肺部疾病、抗抑郁癥、抗急性胰腺炎及抗阿爾茨海默癥等多個(gè)方面的藥理學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為此類藥物的進(jìn)一步研究開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考與啟發(fā)。

1 抗腫瘤

Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤病(NF-2)是一種常染色體顯性多發(fā)瘤變綜合征，主要由NF-2腫瘤抑制基因失活引起。Guerrant等研究發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制藥塞來昔布在NF-2小鼠模型中可抑制NF2-null Schwann細(xì)胞增殖，YAP作為一種轉(zhuǎn)錄共激活因子，可促進(jìn)多個(gè)靶點(diǎn)轉(zhuǎn)錄，其中包括編碼COX-2的PTGS2基因，COX-2抑制藥塞來昔布通過抑制此通路從而顯著抑制NF-2小鼠模型腫瘤生長，發(fā)揮抗腫瘤作用。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是成人最致命最常見的原發(fā)性腦腫瘤，也是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤中最常見和侵襲性最強(qiáng)的一種。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制Wnt/β-catenin通路可以降低GBM細(xì)胞侵襲能力和增殖能力。文獻(xiàn)[14]發(fā)現(xiàn)，塞來昔布與2,5-二甲基塞來昔布對GBM細(xì)胞有最強(qiáng)的細(xì)胞毒性，且塞來昔布、2,5-二甲基塞來昔布、依托昔布和伐地昔布在處理T98G細(xì)胞系后發(fā)生細(xì)胞周期阻滯，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，幾種昔布類藥物或衍生物在與治療GBM常用聯(lián)合化療藥物替莫唑胺(TMZ)使用時(shí)，β-catenin靶基因表達(dá)也出現(xiàn)明顯下調(diào)?？梢妿追N昔布類藥物或衍生物都具有治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物的臨床應(yīng)用潛力。Alqahtani等發(fā)現(xiàn)，塞來昔布與姜黃素聯(lián)合使用可提高對人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞抑制作用，姜黃素可通過下調(diào)COX-2增強(qiáng)塞來昔布對乳腺癌細(xì)胞的抗增殖作用，其機(jī)制與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。因此，塞來昔布與姜黃素聯(lián)合應(yīng)用有望成為乳腺癌臨床治療中具有研發(fā)潛力的治療方案。

以上研究結(jié)果均提示塞來昔布具有多種抗腫瘤活性，在癌癥治療方面還有著巨大的開發(fā)潛力。但是若想要將塞來昔布成功地應(yīng)用于癌癥預(yù)防和治療，毫無疑問還需要更加深入的基礎(chǔ)研究及臨床研究來提供充分的科學(xué)依據(jù)。

2 抗癲癇

癲癇是一種復(fù)雜的多因素神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由腦部異常神經(jīng)元放電所引起，會對患者認(rèn)知和軀體感覺腦功能產(chǎn)生永久性削弱。在嬰幼兒和老年人中發(fā)病率最高，常伴有腦部炎癥。近年來揭示了神經(jīng)炎癥在癲癇中的病理生理作用，這也將研究者的注意力轉(zhuǎn)移到開發(fā)以神經(jīng)炎癥為靶點(diǎn)的癲癇治療藥物上。

Citraro等發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用依托昔布治療可使成年WAG/Rij大鼠(失神癲癇和癲癇發(fā)生動(dòng)物模型)自發(fā)性失神癲癇發(fā)作時(shí)長減少40%，顯示出明顯抗癲癇作用。Katyal等研究發(fā)現(xiàn)，低劑量(1 mg /kg)依托昔布應(yīng)用于大鼠具有顯著抗驚厥作用，而高劑量(10 mg /kg)依托昔布抗驚厥作用會減弱。Alsaegh等考察了塞來昔布對經(jīng)脂多糖(LPS)/匹魯卡品(PILO)預(yù)處理Wistar大鼠降低癲癇發(fā)作易感性和減少器官損傷方面的作用，結(jié)果表明塞來昔布在單獨(dú)治療或與丙戊酸(VPA)聯(lián)合時(shí)可顯著降低Racine分級并延遲全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作潛伏期，并降低了促炎細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激標(biāo)志物的海馬水平，且大鼠海馬體、肝臟、肺和腎臟組織病理學(xué)有所改善，說明塞來昔布在單獨(dú)或聯(lián)合VPA使用對PILO聯(lián)合LPS誘導(dǎo)的急性癲癇發(fā)作和炎癥模型均有抗癲癇作用。這可能與塞來昔布抗氧化、抗炎介導(dǎo)作用有關(guān)。此外，Polascheck等發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布預(yù)防性治療可防止癲癇持續(xù)狀態(tài)誘導(dǎo)的前列腺素E升高，并減少海馬和梨狀皮層神經(jīng)元損傷，但癲癇發(fā)作后自發(fā)性癲癇發(fā)生頻率或持續(xù)時(shí)間及與癲癇相關(guān)行為和認(rèn)知改變不受帕瑞昔布應(yīng)用的影響。

以上研究均證實(shí)，昔布類藥物通過抑制COX-2產(chǎn)生抗炎活性對以神經(jīng)炎癥為靶點(diǎn)的抗癲癇治療中具有顯著效果。隨著越來越多昔布類藥物在抗癲癇方面臨床前與臨床研究的深入開展，在昔布類藥物中很有可能出現(xiàn)具有良好抗癲癇效果且安全性好的新型藥物。

3 抗肥胖及高脂血癥

肥胖已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重的健康問題，也是引起代謝綜合征、心腦血管疾病等多種疾病的主要原因。此前有研究表明，COX-2激活是導(dǎo)致與肥胖相關(guān)炎癥的關(guān)鍵因素之一，由COX-2表達(dá)產(chǎn)生的PGs可能是治療肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗及其相關(guān)疾病潛在治療靶點(diǎn)。

Ekor等證實(shí)，應(yīng)用塞來昔布的大鼠總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白顯著降低，高脂血癥得到改善。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，塞來昔布還可以降低高脂血癥大鼠丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和肝臟重量，并且可逆轉(zhuǎn)高脂血癥引起的肝細(xì)胞損傷。Lula等證實(shí)通過塞來昔布治療可使肥胖動(dòng)物減少食物攝取，體重減輕，三酰甘油水平降低。塞來昔布可能通過降低脂肪生產(chǎn)相關(guān)基因(ACC、FAS和SREBP1-c)表達(dá)從而減少脂肪生成，改善肝臟脂質(zhì)代謝，減少脂肪在肝臟中沉積。這提示塞來昔布可能成為治療肥胖及其合并癥的新型藥物。炎癥反應(yīng)在誘導(dǎo)肥胖發(fā)生過程中有明顯作用，因此昔布類藥物在治療肥胖、高血脂癥及肝損傷保護(hù)方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用潛力及價(jià)值。

4 抗肺部疾病

世界衛(wèi)生組織研究報(bào)告顯示，2019年慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成為全球第三大死因。目前研究已證明，昔布類藥物的COX-2抑制性在治療或改善COPD狀況方面具有積極作用。Lebedeva等發(fā)現(xiàn)，塞來昔布對肺部炎癥具有顯著抑制作用，通過COX-2依賴機(jī)制抑制了HIF-1α信號通路，同時(shí)提示塞來昔布具有修復(fù)支氣管上皮結(jié)構(gòu)的潛力。

此外，肺作為放射條件下敏感器官，當(dāng)暴露于高劑量輻射后會產(chǎn)生輻射誘發(fā)的肺炎及纖維化。Azmoonfar等發(fā)現(xiàn)，使用塞來昔布治療能明顯改善小鼠肺部纖維化程度及經(jīng)輻射照射后肺泡和血管變化，結(jié)果表明塞來昔布對放療小鼠肺部有一定抗纖維化作用，可以作為抗纖維化藥物進(jìn)行深入的臨床研發(fā)。不僅如此，Jin等發(fā)現(xiàn)，艾瑞昔布可以抑制原發(fā)性肺纖維化(PPF)細(xì)胞和人肺成纖維(HFL1)細(xì)胞的增殖和遷移，并發(fā)現(xiàn)艾瑞昔布可以通過激活NF-κB/snail信號通路抑制百草枯誘導(dǎo)的A549細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，減輕百草枯誘導(dǎo)的肺纖維化，說明艾瑞昔布是一種很具有研究潛力的用于治療百草枯所致肺纖維化的藥物。

5 抗抑郁癥

大量研究證實(shí)抑郁癥與炎癥密切相關(guān)，而抗抑郁類藥物與非甾體抗炎藥聯(lián)合治療作為治療抑郁癥的一種新方法，提示昔布類藥物在治療抑郁類疾病方面也有著巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

Faridhosseini等發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用塞來昔布組在第4周和第6周漢密爾頓抑郁量表得分均數(shù)均下降，與安慰劑組相比也表現(xiàn)出更高緩解率，證明塞來昔布可作為一種臨床治療抑郁癥的有效聯(lián)合治療藥物。Kurhe等發(fā)現(xiàn)，塞來昔布在28 d慢性治療過程中不僅逆轉(zhuǎn)了肥胖小鼠血糖、總膽固醇、三酰甘油和總蛋白升高狀況，同時(shí)顯著減少了小鼠抑郁行為，由此證明塞來昔布對肥胖相關(guān)抑郁疾病具有潛在抑制作用，而這種作用在一定程度上是通過逆轉(zhuǎn)肥胖小鼠血糖而介導(dǎo)產(chǎn)生的。通過Na等發(fā)現(xiàn)，與接受安慰劑的患者相比，接受塞來昔布輔助治療的患者在基線和終點(diǎn)測量漢密爾頓抑郁量表得分平均變化顯著提高，也表現(xiàn)出更好的緩解作用，證明聯(lián)合應(yīng)用塞來昔布是一種有效治療抑郁癥的臨床用藥策略。

6 抗急性胰腺炎

急性胰腺炎是一種臨床常見的，起病急、病情重、病死率較高的急腹癥。其中急性出血壞死性胰腺炎(acute hemorrhagic hecrotizing pancreatitis,AHNP)是其中較為嚴(yán)重的類型。李明軒等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究了塞來昔布對于AHNP炎癥介質(zhì)水平的影響，結(jié)果表明塞來昔布具有抑制TNF-α、調(diào)節(jié)NO等炎癥介質(zhì)轉(zhuǎn)錄與釋放的作用，為臨床治療AHNP提供了新的思路。

此外，Huang等評估了是否可以采用選擇性COX-2抑制藥來預(yù)防重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的發(fā)生，與進(jìn)行常規(guī)治療的對照組相比，實(shí)驗(yàn)組增加按固定的給藥順序給予兩種昔布類藥物治療，即帕瑞昔布(40 mg/d靜脈注射3 d)和塞來昔布(200 mg口服或管飼，2次/d，7 d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組中的SAP發(fā)生率相比對照組下降了47.08%，且血清中IL-6、TNF-a水平也明顯低于對照組，證明在臨床中應(yīng)用昔布類藥物也可起到預(yù)防重癥急性胰腺炎的作用。

7 抗阿爾茨海默病

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能、語言及記憶障礙等。神經(jīng)免疫炎癥與AD的發(fā)生有密切關(guān)系，其中一個(gè)主要的神經(jīng)病理學(xué)改變就是細(xì)胞外存在大量以β-淀粉樣蛋白(Aβ)為核心和變性細(xì)胞碎片構(gòu)成的老年斑。

王玥等發(fā)現(xiàn)，采用羅非昔布給藥組的小鼠，其腦內(nèi)的老年斑數(shù)量和體積有所減小，由淀粉樣前體蛋白(APP)連續(xù)裂解而產(chǎn)生的Aβ1-40和Aβ1-42相較于AD模型組也有所降低，并且與APP代謝相關(guān)的裂解酶(PS1、PS2、BACE1、NCT)較AD組小鼠也顯著降低，結(jié)果提示羅非昔布可能是通過抑制AD模型組小鼠腦內(nèi)COX-2的表達(dá)并參與APP代謝的調(diào)節(jié)從而減少Aβ沉積和老年斑形成，達(dá)到延緩AD發(fā)展的作用。

8 一氧化氮(NO)釋放型昔布類抗炎藥物

內(nèi)源性NO在人體內(nèi)有多種生理作用，可作用于平滑肌細(xì)胞使血管擴(kuò)張，對心腦血管有調(diào)節(jié)、保護(hù)功能，它也與PGs對胃腸道細(xì)胞發(fā)揮著協(xié)同保護(hù)功能，并在神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)等方面都發(fā)揮重要的生理作用。近年來，一種新的藥物設(shè)計(jì)思路是將療效確切的非甾體抗炎藥物母核與在體內(nèi)可釋放NO的釋放劑通過化學(xué)鍵進(jìn)行連接從而合成出一系列新的候選化合物，可以在針對炎癥反應(yīng)表現(xiàn)出出色的體內(nèi)藥效與良好藥代動(dòng)力學(xué)特性。此前有研究嘗試以阿司匹林或萘普生等其他傳統(tǒng)非甾體抗炎藥為母核開發(fā)NO釋放型非甾體抗炎藥物，成功獲得了同時(shí)具有抗炎與保護(hù)心血管作用的新型化合物。

以上設(shè)計(jì)思路同樣可以應(yīng)用于昔布類藥物的進(jìn)一步研發(fā)，Bechmann等合成了一組吡唑基苯磺酰胺類塞來昔布衍生物，并將其中兩種衍生物結(jié)構(gòu)中吡唑環(huán)側(cè)鏈上的羥基氫用硝酸鹽取代形成硝酸酯結(jié)構(gòu)，成為NO釋放劑部分。研究還探討了兩種化合物對于COX-1與COX-2抑制效果以及釋放NO能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們都具有明顯的選擇性抑制COX-2能力，且能夠在人血漿或L-半胱氨酸的存在下以硫醇依賴機(jī)制在低微摩爾范圍內(nèi)釋放NO。這提示兩種化合物心血管相關(guān)不良反應(yīng)將有望減少，且為COX-2靶向治療提供了可能。

Consalvi等將具有COX-2選擇性抑制特性的二芳基吡咯骨架與各種硝基烷基側(cè)鏈(如酯、α-氨基酯、酰胺、α-氨基酰胺等)結(jié)合開發(fā)出一系列NO釋放型昔布類候選化合物，均具有很強(qiáng)的COX-2抑制活性，并且表現(xiàn)出良好的血管舒張?zhí)匦?，同時(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠減少小鼠炎癥疼痛模型的扭體現(xiàn)象。其中一種衍生物2b(2-(2-(1-(3-fluorophenyl)-2-methyl-5-(4-sulfamoylphenyl)-1H-pyrrol-3-yl)acetamido)ethyl nitrate)表現(xiàn)出明顯活性，即使在很低濃度下也能具有與塞來昔布相似效果。

綜上所述，昔布類藥物作為非甾體類抗炎藥物，其本身在抗炎鎮(zhèn)痛治療方面已經(jīng)表現(xiàn)出了優(yōu)異的治療效果及較少的不良反應(yīng)，且安全性較高。目前昔布類藥物在目標(biāo)疾病治療方面的研究普遍還處于細(xì)胞或動(dòng)物試驗(yàn)階段，缺乏相應(yīng)的大范圍臨床數(shù)據(jù)支持，只有少數(shù)幾項(xiàng)研究進(jìn)入到臨床階段，且對于其發(fā)揮作用的潛在分子機(jī)制認(rèn)識大多還較為淺顯，以推測為主，缺乏更為詳盡的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。昔布類藥物具有的COX-2抑制作用在上游或下游階段普遍參與了多種疾病發(fā)生與發(fā)展過程。因此，圍繞抑制COX-2這一靶點(diǎn)的深入研究仍然是此類藥物后續(xù)開發(fā)的重點(diǎn)。

此外，昔布類藥物與其他藥物或先導(dǎo)物，如替莫唑胺或姜黃素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)展現(xiàn)的協(xié)同效應(yīng)也應(yīng)引起研究關(guān)注。昔布類藥物具有低溶解性、高滲透性，若選取適合的藥物配體并采用共晶技術(shù)設(shè)計(jì)制備昔布類藥物藥-藥共晶，很有可能在產(chǎn)生新的藥理活性或協(xié)同藥理作用的同時(shí)，改善昔布類藥物水溶性，新型共晶藥物塞來昔布-鹽酸曲馬多就是一個(gè)很好的例子。昔布類藥物具有廣泛的藥理學(xué)作用和臨床應(yīng)用價(jià)值，相信在不久的將來，在昔布類藥物中會蘊(yùn)育出更多針對不同適應(yīng)證的創(chuàng)新藥物。