黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的平行對(duì)比研究*

徐昌萍 曹云祥 黃傳兵

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關(guān)節(jié)腫脹畸形，功能喪失為主要癥狀表現(xiàn)的以關(guān)節(jié)滑膜炎為主的自身免疫性疾病[1]，病變部位主要集中在遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、腕掌側(cè)，甚至累及雙肘關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)等。在治療部分，目前西醫(yī)對(duì)此病活動(dòng)期的治療推薦的藥物仍以非甾類消炎止痛藥、DMARDs、糖皮質(zhì)激素、手術(shù)治療等為主，不良作用較多，許多患者不能耐受。而聯(lián)合以中醫(yī)理論為指導(dǎo)思想的中醫(yī)藥療法已被證實(shí)有效[1]，通過(guò)辨證論治，其方法靈活、療效明顯、不良作用小，容易被患者接受。

在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中已觀察到，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者口服黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)口服治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)，能夠在減患者痛苦的基礎(chǔ)上有效地緩解炎癥，生理指標(biāo)能夠得到有效控制，改善患者生活水平，有一定的療效[3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料使用2020年1月1日起為期3個(gè)月內(nèi)在安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科進(jìn)行醫(yī)治的RA患者，共60例，將其按照統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分成2組，治療組和對(duì)照組各30例。治療組男女比達(dá)到1∶4，年齡：25～65歲，平均(45.80±11.45)歲；對(duì)照組男女比為1∶3；年齡25 ～65歲，平均(45.87±12.64)歲。2組在上述一般資料上進(jìn)行對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可比。全部受試者關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期發(fā)作，需要簽訂相關(guān)的同意書，本次研究得到院內(nèi)的倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)RA使用2010年《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[4]進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入:年齡25～65歲;滿足以上西醫(yī)診治標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)辨證為尪痹(濕熱痹阻證)。排除標(biāo)準(zhǔn):對(duì)試驗(yàn)藥物成分過(guò)敏者;晚期關(guān)節(jié)重度僵硬、畸形、喪失勞動(dòng)力者和或其他系統(tǒng)疾病患者;嚴(yán)重肝腎功能損害、妊娠哺乳期女性;不遵醫(yī)囑或依從性不良及無(wú)法判斷療效者。

1.4 治療方法對(duì)照組:使用甲氨蝶呤劑量為10 mg，1次/周(上海上藥信誼藥廠有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644)口服使用。

治療組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用黃芩清熱除痹膠囊(黃芩、薏苡仁、桃仁、威靈仙、梔子、糊精。院內(nèi)制劑，生產(chǎn)專利號(hào):ZL201110095718.X)口服，每次3粒，3 次/d，療程均為8周。

1.5 指標(biāo)檢測(cè)使用全自動(dòng)儀器法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)，生化儀器檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)。本次試驗(yàn)的全部信息和指標(biāo)全部由安徽省中醫(yī)院檢驗(yàn)中心進(jìn)行采集。

1.6 觀察指標(biāo)①評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(依照 2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]有關(guān)內(nèi)容),依照患者中醫(yī)體征測(cè)評(píng)條件、臨床癥狀、尼莫地平法進(jìn)行相應(yīng)的計(jì)算，當(dāng)證候積分≥95%可以評(píng)價(jià)為痊愈;證候積分≥70%可以將其評(píng)價(jià)為顯效;證候積分≥30%可以評(píng)價(jià)為有效;證候積分均不滿足上述條件時(shí)評(píng)價(jià)為無(wú)效。②中醫(yī)主癥評(píng)分:中醫(yī)癥狀量化分級(jí)并對(duì)患者逐個(gè)進(jìn)行調(diào)研，請(qǐng)參照《22個(gè)專業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》[6]。關(guān)節(jié)疼痛通常分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為 5 個(gè)級(jí)別：0分(沒(méi)有痛感);1～3分(輕度，但能夠進(jìn)行日?；顒?dòng));4～6分(中度疼痛，影響工作，但生活仍能自理);7～9 分(嚴(yán)重痛感，不能自理);10分(疼痛十分嚴(yán)重，不能容忍)。關(guān)節(jié)腫脹將其分成4個(gè)級(jí)別:0分(關(guān)節(jié)沒(méi)有出現(xiàn)腫脹或消失);1分(出現(xiàn)腫脹且皮色發(fā)紅);2分(關(guān)節(jié)出現(xiàn)了顯著腫脹，皮膚色澤發(fā)紅);3分(關(guān)節(jié)發(fā)生嚴(yán)重的腫脹，皮膚色澤發(fā)紅)?；顒?dòng)受限程度可分為四個(gè)等級(jí):0分(活動(dòng)不受限);1分(活動(dòng)輕微受限);2分(活動(dòng)顯著受限);3分(嚴(yán)重受限)。③患者在診治前后1周關(guān)節(jié)分?jǐn)?shù)，使用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，從無(wú)痛到最痛將其分成0～10分，讓患者按照自己的感受級(jí)別進(jìn)行劃分。④關(guān)節(jié)腫脹狀態(tài):無(wú)腫脹記錄為0分;關(guān)節(jié)輕度腫脹、沒(méi)有達(dá)到骨突部將其記錄為2分;中度腫脹并出現(xiàn)了與骨突部齊平癥狀記錄為4分;高度腫脹或腫脹超過(guò)骨突部位將其記錄為 6 分。

1.7 不良事件記錄對(duì)出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行細(xì)致記錄，如出現(xiàn)時(shí)間、具體情況、持續(xù)時(shí)間以及嚴(yán)重狀態(tài)等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效治療組總有效率93.33%大于對(duì)照組70.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 臨床癥狀評(píng)分2組患者治療前相關(guān)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可進(jìn)行后續(xù)比較。和診治前對(duì)比，2組患者 VAS 評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹、中醫(yī)證候積分存在差異性;與對(duì)照組相比，治療組在診治后除中醫(yī)證候積分其余指標(biāo)差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 2組活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀評(píng)分比較 (分，

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)2組治療后RF、ESR、hs-CRP均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與對(duì)照組相比，治療組治療后RF、ESR、hs-CRP均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 2組活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 (例，

2.4 治療期安全性觀察治療組未發(fā)生嚴(yán)重治療不良作用，對(duì)照組患者中2例發(fā)生輕度治療不良作用，其臨床表現(xiàn)為惡心、胃脘不適等，以及肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1例，經(jīng)制酸護(hù)胃護(hù)肝等對(duì)癥治療后恢復(fù)正常，無(wú)因不良反應(yīng)而退出本次臨床觀察的受試者。

3 討論

RA的治療上，主要以控制疾病的炎癥活動(dòng)，以達(dá)到緩解病情或降低水平活動(dòng)為目標(biāo)，RA的藥物治療主要包括非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、緩解病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素等[7]。NSAIDs是RA治療中常用的藥物、此類藥物能緩解疼痛，但不能控制疾病活動(dòng)進(jìn)展，因此，同時(shí)應(yīng)加用DMARDs藥物，但是RA病情纏綿難愈，并發(fā)癥多，所以，中醫(yī)藥的介入為患者健康保駕護(hù)航提供了新途徑。

中醫(yī)學(xué)將RA歸為“痹證”范疇，又名“尪痹”[8]。從病程上講，它可分為慢性與活動(dòng)期，活動(dòng)期多數(shù)熱痹，常兼濕邪、邪毒、燥邪等雜合致病，慢性多與風(fēng)寒濕三氣相關(guān)，關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利、關(guān)節(jié)浮腫、常無(wú)灼熱感、伴氣血閉阻不通之證。從中醫(yī)治療上看，對(duì)于疼痛無(wú)非是不榮則痛、不通則痛。針對(duì)氣血生化不足、髓?？仗?、正氣不足以抗邪者，可選用補(bǔ)益氣血、填精益髓之品。針對(duì)肢體經(jīng)絡(luò)痹阻不通、諸邪留滯經(jīng)絡(luò)，可考慮藤類、蟲類藥物，取其曲直生長(zhǎng)，通達(dá)四方，攻伐走竄之性。再根據(jù)寒熱邪實(shí)之別佐以輔助。

臨床驗(yàn)案中，RA活動(dòng)期多屬濕熱證，黃芩清熱除痹膠囊是安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉健教授創(chuàng)制而成，屬于院內(nèi)制劑，藥物組成為黃芩、梔子、威靈仙、薏苡仁、桃仁，輔料為糊精[9，10]。方中黃芩清熱燥濕、解毒涼血；梔子清三焦熱毒；威靈仙祛風(fēng)除濕，通達(dá)經(jīng)絡(luò)；薏苡仁利水滲濕、兼能清熱；桃仁活血化瘀、消腫止痛，諸藥合用，共奏清熱除濕止痹之效，對(duì)濕熱證類痹證有獨(dú)特療效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩具有抗菌、抗病毒等臨床功效，其抑制作用包含：①穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，降低炎性介質(zhì)出現(xiàn)；②減少花生四烯酸生成，從而控制炎性介質(zhì)[11-13]。梔子可抗炎，抗腫瘤，抗抑郁，有效緩解肝細(xì)胞變性與壞死的情況發(fā)生[14-16]。威靈仙富含皂苷類、黃酮類、木脂素類等化合物，具有免疫抗炎及鎮(zhèn)痛作用[17-19]。薏苡仁含有薏苡仁酯等41種以上化學(xué)成分，能抑制腫瘤細(xì)胞分裂，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能[20-23]。桃仁含有脂類、糖類、蛋白質(zhì)、苦杏仁酶、尿囊素酶、乳糖酶等，不同化學(xué)成分對(duì)各系統(tǒng)有抗菌抗炎、抗過(guò)敏、抗腫瘤、延緩衰老等作用[24-27]。

在本研究中，CCP在2組的比較中P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，引起本結(jié)果的原因可能是由于樣本量過(guò)小，其次是研究設(shè)計(jì)方法不完善所致。

研究中顯示，雖然2組關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分、腫脹評(píng)分均改善(P<0.05)，但對(duì)照組的指標(biāo)改善不及治療組(P<0.05)；在改善疾病活動(dòng)性指標(biāo)方面，與對(duì)照組比較，治療組患者ESR、HS-CRP、RF均改善(P<0.01，P<0.05)。

綜上，黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療能明顯改善活動(dòng)期RA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹情況，降低各項(xiàng)疾病活動(dòng)指標(biāo)，且黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療優(yōu)于單獨(dú)使用甲氨蝶呤治療。