經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術(shù)后雌激素不同用藥天數(shù)對妊娠結(jié)局的影響

楊芳，邱丹兒，劉瑾，苗葉，佟亞菲，肖西峰，張琬琳

宮腔粘連是由于刮宮等宮腔操作或感染等因素造成子宮內(nèi)膜基底層損傷，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜修復(fù)不良、纖維化修復(fù)，內(nèi)壁之間發(fā)生粘連，致宮腔部分或全部閉塞的一種繼發(fā)性子宮內(nèi)膜疾病[1]。其臨床表現(xiàn)主要為月經(jīng)減少、經(jīng)期縮短、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)甚至不孕，以及輔助生殖技術(shù)助孕效果不佳等[2]，嚴(yán)重危害育齡期女性生理和心理健康。在宮腔鏡直視下通過微型剪或電極針分離粘連帶，恢復(fù)宮腔形態(tài)是治療宮腔粘連最基本的方法。然而，術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)不佳、粘連復(fù)發(fā)率高、妊娠結(jié)局差成了宮腔粘連治療的難點(diǎn)[3]。因此，更好地促進(jìn)術(shù)后子宮內(nèi)膜修復(fù)和再生是治療效果的重要保障。當(dāng)前，用于宮腔粘連松解術(shù)后促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)、減少粘連發(fā)生的方法主要包括宮腔內(nèi)置入物理屏障、口服藥物、注射生物制劑等[4]，其中口服雌激素作為最重要的輔助治療措施之一，受到臨床醫(yī)生和科研工作者廣泛關(guān)注。

然而，雌激素用藥劑量及用藥療程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。既往研究表明，術(shù)后口服2～10 mg/d戊酸雌二醇對于術(shù)后月經(jīng)改善率、臨床妊娠率并無顯著影響[5-6]。目前臨床上應(yīng)用雌激素療程分別為17～56 d不等[7-12]，其中21 d療程在臨床上應(yīng)用較為廣泛，然而較少有研究探索雌激素不同用藥療程對于治療效果的影響。本研究通過回顧性隊(duì)列研究探索戊酸雌二醇片不同用藥療程對經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術(shù)后月經(jīng)改善率及臨床妊娠率提高方面的作用，旨在為宮腔粘連的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象為2018年1月至2019年12月就診于空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心且經(jīng)宮腔鏡診斷為宮腔粘連的288例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 診斷為中-重度宮腔粘連(依據(jù)1988年美國生殖協(xié)會制定的宮腔粘連評分標(biāo)準(zhǔn))；② 接受經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術(shù)治療；③ 術(shù)后接受戊酸雌二醇2 mg/d或4 mg/d治療；④ 完成治療后嘗試自然妊娠或通過輔助生殖技術(shù)助孕。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 病例資料不完整；② 合并子宮畸形(包括始基子宮、單角子宮或雙角子宮)或合并嚴(yán)重子宮內(nèi)膜炎。最終納入患者共212例。根據(jù)雌激素用藥療程不同，將患者分為周期服藥組(下稱A組，共80例)與連續(xù)服藥組(下稱B組，共132例)，其中A組從手術(shù)次月月經(jīng)周期第5天起開始口服戊酸雌二醇片，共服用17 d；B組從手術(shù)次月月經(jīng)周期第1天起開始口服戊酸雌二醇片，共服用21 d。

1.2 治療方案

所有患者于月經(jīng)干凈后3～7 d住院治療，手術(shù)前1天常規(guī)進(jìn)行陰道準(zhǔn)備，給予宮頸管留置海藻擴(kuò)宮棒。手術(shù)在局麻+強(qiáng)化下進(jìn)行，患者取膀胱截石位，探測宮腔深度及方向后，用宮頸擴(kuò)宮棒依次擴(kuò)張宮頸口至8.5號，隨后置入宮腔鏡觀察宮腔大小、形態(tài)，結(jié)合宮腔粘連情況使用針狀電極對粘連部位進(jìn)行電切分離后，再次使用環(huán)狀電極修復(fù)宮腔形態(tài)，直至宮腔大小、形態(tài)基本恢復(fù)正常后，退出電極及宮腔鏡，立即置入Foley導(dǎo)管并向?qū)m腔內(nèi)灌注透明質(zhì)酸凝膠5 mL。術(shù)后使用抗生素預(yù)防感染，注射頭孢唑林鈉(四川制藥制劑有限公司)1.0 g，1日 2次，3 d；注射奧硝唑氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司)，一次100 mL，1日2次，3 d；宮腔留置的Foley導(dǎo)管7 d后取出。手術(shù)后當(dāng)日進(jìn)行人工周期治療，其中A組從月經(jīng)周期第5天起開始口服戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司)2～4 mg/d，持續(xù)17 d。B組從月經(jīng)周期第1天起開始口服戊酸雌二醇2～4 mg/d，持續(xù)21 d。兩組均在口服戊酸雌二醇的最后10 d每日加用20 mg地屈孕酮片 (Abbott Biologicals B.V.)。術(shù)后每7～10 d復(fù)查一次宮腔鏡，直至宮腔恢復(fù)正常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.3 觀察指標(biāo)

月經(jīng)改善：依據(jù)患者主觀感受，改善即整個(gè)月經(jīng)期總體經(jīng)量較術(shù)前增多，未改善即總體經(jīng)量較術(shù)前經(jīng)量無明顯改善。臨床妊娠：包括經(jīng)超聲確定有胎心搏動(dòng)或活產(chǎn)，未孕即術(shù)后未妊娠或流產(chǎn)后截止本研究數(shù)據(jù)收集結(jié)束未再次懷孕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料及手術(shù)預(yù)后比較

兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后月經(jīng)改善率及臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料及手術(shù)預(yù)后比較

2.2 妊娠結(jié)局的單因素分析

構(gòu)建單因素Logistic回歸模型，將年齡、BMI、診斷分級、既往宮腔鏡手術(shù)史、月經(jīng)周期等指標(biāo)單獨(dú)放入模型中，篩選出影響術(shù)后妊娠結(jié)局的因素。結(jié)果顯示年齡、既往宮腔鏡手術(shù)史、術(shù)前月經(jīng)周期、術(shù)前雌激素水平、既往刮宮次數(shù)對經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術(shù)后妊娠結(jié)局有顯著影響(均P<0.05)。詳見下頁表2。

表2 妊娠結(jié)局的單因素分析

2.3 雌激素不同用藥天數(shù)與妊娠結(jié)局的多元回歸分析

通過3個(gè)模型多元回歸分析評估雌激素不同用藥天數(shù)對術(shù)后妊娠結(jié)局的影響。在未調(diào)整模型中，雌激素不同用藥天數(shù)對術(shù)后妊娠結(jié)局無明顯影響(P>0.05)。調(diào)整了可能影響妊娠結(jié)局的因素后，在調(diào)整模型I、II中均觀察到相同的結(jié)果(均P>0.05)。詳見表3。

表3 雌激素不同用藥天數(shù)與妊娠結(jié)局的多元回歸分析

3 討論

自1948年Asherman JG[13]通過系列病例闡述宮腔粘連這一疾病至今，臨床醫(yī)生與科研工作者探索出了十余種基于宮腔鏡手術(shù)的綜合治療方案，其中術(shù)后補(bǔ)充雌激素作為一種重要的輔助治療措施，在宮腔粘連治療方面的療效得到了廣泛的認(rèn)可。然而，雌激素的應(yīng)用方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。既往研究著重關(guān)注不同雌激素劑量對宮腔粘連預(yù)后的影響，鮮有研究探索雌激素用藥時(shí)長對經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術(shù)后月經(jīng)改善及生殖結(jié)局的影響。本文通過回顧性隊(duì)列研究分析宮腔粘連術(shù)后戊酸雌二醇用藥時(shí)長對預(yù)后的影響，通過組間比較顯示兩組術(shù)后月經(jīng)改善率及臨床妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步采用3個(gè)模型多元回歸分析評估雌激素不同用藥天數(shù)對術(shù)后妊娠結(jié)局的影響，在未調(diào)整模型中雌激素不同用藥天數(shù)對術(shù)后妊娠結(jié)局無明顯影響，在調(diào)整模型I、II中分別調(diào)整了不同的潛在混雜因素，均觀察到相同的結(jié)果，表明本研究的結(jié)果是穩(wěn)定、可信的。

經(jīng)宮腔鏡宮腔粘連松解術(shù)是治療宮腔粘連的首選方式，然而術(shù)后會出現(xiàn)子宮內(nèi)膜修復(fù)不良、粘連復(fù)發(fā)率高、妊娠結(jié)局差等情況。雌激素是促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖的關(guān)鍵因素之一，宮腔粘連松解術(shù)后輔助應(yīng)用雌激素能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長與遷移，加速裸露區(qū)上皮化，減少創(chuàng)面纖維化修復(fù)從而降低粘連復(fù)發(fā)率[14]。文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)充外源性雌激素有利于宮腔粘連松解術(shù)后子宮內(nèi)膜的修復(fù)[15-16]。值得注意的是，研究表明子宮內(nèi)膜局部雌激素水平及其生物學(xué)效應(yīng)與其受體(ER)的數(shù)量和功能密切相關(guān)[17]。在月經(jīng)期，盡管雌激素水平較低，但子宮內(nèi)膜本身已啟動(dòng)修復(fù)，本質(zhì)上處于生長狀態(tài)，增殖早期ER在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)數(shù)量及其功能狀態(tài)均高于其他階段[18]，雌激素能與ER最佳結(jié)合，此時(shí)子宮內(nèi)膜增殖能力達(dá)到高峰[19]，在促進(jìn)上皮化和覆蓋手術(shù)創(chuàng)面方面發(fā)揮最大的生理功能。然而，一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高雌激素狀態(tài)可能通過上調(diào)某些細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化和粘連的形成，且雌激素水平與粘連形成呈正相關(guān)關(guān)系[20]。因此，并非補(bǔ)充雌激素劑量越大、療程越長，子宮內(nèi)膜修復(fù)越好。本研究結(jié)果提示，從月經(jīng)第1天起或從月經(jīng)周期第5天起口服戊酸雌二醇對月經(jīng)量改善及妊娠結(jié)局差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，宮腔粘連松解術(shù)后應(yīng)用雌激素作為輔助治療時(shí)，其用藥方案制定應(yīng)參照其作用機(jī)制及生物學(xué)效能特點(diǎn)，在不影響臨床療效的同時(shí)，使用最小有效劑量及最短用藥療程，有利于減少雌激素相關(guān)不良反應(yīng)，優(yōu)化臨床治療策略。