雌激素在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的研究新進(jìn)展

盧向平，湯小晗，盧美松

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)，指子宮腔外存在子宮內(nèi)膜樣組織，它是一種與不孕癥相關(guān)的常見(jiàn)疾病，患病后許多女性會(huì)出現(xiàn)慢性疼痛[1]。其潛在的病理生理機(jī)制包括增殖、凋亡、自噬、遷移、侵襲、纖維化、血管生成、氧化應(yīng)激、炎癥和免疫逃逸等[2]，該病的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但是，EMs是一種雌激素依賴的疾病，已知其特征是異位子宮內(nèi)膜的雌激素依賴性生長(zhǎng)以及局部雌激素分泌增加[3]。

1 異位病灶局部高雌激素水平的機(jī)制

在EMs組織中，芳香化酶、17β-羥基-甾體脫氫酶1(HSD17β1)、類固醇硫酸鹽酶(STS)是合成雌激素的相關(guān)酶，這些酶高表達(dá)或活性增高是導(dǎo)致異位癥病灶局部雌激素水平升高的重要原因[3]。雌激素促進(jìn)生理活動(dòng)需要與雌激素受體(estrogen receptor，ER)亞型(ERα和ERβ)結(jié)合，所以推測(cè)EMs局部病灶的ER表達(dá)上調(diào)，也會(huì)影響雌激素效應(yīng)。Bulun S[4]提出了將炎癥和雌激素產(chǎn)生聯(lián)系起來(lái)的正反饋模型，即促炎細(xì)胞因子激活環(huán)氧合酶2 (cyclooxygenase-2,COX-2)后進(jìn)而刺激一些參與雌激素產(chǎn)生的關(guān)鍵基因，導(dǎo)致雌激素的產(chǎn)生增加。雌激素的增加誘導(dǎo)ERβ，進(jìn)一步誘導(dǎo)COX-2。這說(shuō)明病灶局部炎癥反應(yīng)環(huán)境與異位病灶局部高雌激素水平有關(guān)。另外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，EMs病變本質(zhì)上是重復(fù)組織損傷和修復(fù)。雌激素已被充分證明可以參與傷口愈合過(guò)程[5-6]。血小板是損傷的第一反應(yīng)者，最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血小板通過(guò)異位內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中的NF-κB和TGF-β1信號(hào)通路誘導(dǎo)雌激素產(chǎn)生增加[7]。

2 雌激素參與EMs病理生理過(guò)程的機(jī)制

異位病灶局部高雌激素及ER的變化，使異位內(nèi)膜細(xì)胞在增殖、凋亡、炎性反應(yīng)、遷移侵襲、血管生成和免疫功能等諸多方面異常，有利于EMs的發(fā)生發(fā)展。

2.1 雌激素在異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖和凋亡中的具體作用

與正常子宮內(nèi)膜組織相比，異位內(nèi)膜間質(zhì)和上皮細(xì)胞的凋亡明顯減少，這可能與局部雌激素生物合成的病理水平有關(guān)[8]。有報(bào)道表明，雌激素通過(guò)增加ERβ的活性，削弱腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活[9]。此外，ERβ通過(guò)增加ras樣雌激素調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)抑制因子(ras-like estrogen-regulated growth inhibitor,RERG)的mRNA和蛋白水平來(lái)誘導(dǎo)EMs細(xì)胞的增殖和存活，同時(shí)顯著刺激具有抗凋亡作用的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶的表達(dá)[9]。雌激素通過(guò)調(diào)節(jié)c-myc基因的表達(dá)影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖[10]。

2.2 雌激素在異位內(nèi)膜細(xì)胞炎癥反應(yīng)中的作用機(jī)制

炎癥是EMs的中心過(guò)程，它會(huì)導(dǎo)致疼痛、鄰近組織的重塑、纖維化、粘連形成和不孕[8]，已證實(shí)EMs的激素改變與本病的炎癥失衡有關(guān)，特別是類固醇激素(主要是雌激素)促進(jìn)促炎因子的表達(dá)和釋放。雌激素可以通過(guò)雌激素受體2(estrogen receptor 2,ESR2)作用，誘導(dǎo)COX-2/PG雌激素反饋環(huán)路，雌激素還誘導(dǎo)ESR2與RERG啟動(dòng)子結(jié)合，誘導(dǎo)其表達(dá)[11]。

2.3 雌激素在異位組織血管生成中的作用機(jī)制

異位病灶種植成功后，其進(jìn)一步生長(zhǎng)需要依賴血管新生，這一過(guò)程需雌激素的參與。大量的研究證實(shí)雌激素可通過(guò)上調(diào)促血管因子加速EMs的進(jìn)程。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過(guò)激活Smad1蛋白促進(jìn)血管新生進(jìn)而促進(jìn)EMs發(fā)展[12]。另外，雌激素可以上調(diào)β-catenin的表達(dá)，β-catenin穩(wěn)定可激活Wnt/ β-catenin信號(hào)通路，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因表達(dá)有直接的轉(zhuǎn)錄作用[13]。內(nèi)源性硫化氫(hydrogen sulfide,H2S)由胱硫氨酸-β合成酶(cystathionine β synthase,CBS)和胱硫氨酸-γ裂解酶(cystathionineγ-lyase,CSE)產(chǎn)生，是一種有效的促血管生成因子，最近研究發(fā)現(xiàn)雌激素刺激特定受體依賴的間質(zhì)CBS-H2S的產(chǎn)生，促進(jìn)女性子宮內(nèi)膜異位組織血管生成[14]。

2.4 雌激素在異位內(nèi)膜細(xì)胞免疫逃逸中的作用機(jī)制

有證據(jù)表明異位內(nèi)膜組織中免疫細(xì)胞對(duì)雌激素有反應(yīng)。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雌激素刺激的人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞(human endometrial stromal cells,HESCs)中CD200表達(dá)上調(diào)。隨著CD200水平的升高，體外巨噬細(xì)胞吞噬能力逐漸下降。故雌激素誘導(dǎo)CD200可損害巨噬細(xì)胞吞噬作用，可能參與EMs異位病變的免疫逃逸[15]。程序性死亡-1 (programmed death 1,PD-1)/PD-L1通路在免疫應(yīng)答和外周耐受中發(fā)揮重要作用。Wu L等[16]發(fā)現(xiàn)在異位內(nèi)膜組織中雌激素促進(jìn)PD-1及其配體的表達(dá)上調(diào)，從而導(dǎo)致免疫功能障礙。故在EMs的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中雌激素參與了免疫系統(tǒng)失調(diào)。

2.5 雌激素與細(xì)胞侵襲、遷移

EMs被認(rèn)為是一種良性疾病，但它具有惡性特征，如遷移和侵襲。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是上皮細(xì)胞來(lái)源的惡行腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過(guò)程，EMT已被公認(rèn)為EMs的核心機(jī)制。雌激素通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活來(lái)抑制E-cadherin表達(dá),促進(jìn)EMT生成[17]。MALAT1被廣泛認(rèn)為是EMT啟動(dòng)子，而miR200家族成員(miR200s)被認(rèn)為是EMT抑制劑，最近研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過(guò)調(diào)節(jié)MALAT1/miR200c促進(jìn)EMT[18]。

MMPs是降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的酶，MMPs蛋白家族在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。Kim JS等[19]證實(shí)雌激素在HESCs中下調(diào)BTG1導(dǎo)致MMP2和MMP9表達(dá)水平升高，顯著增加HESCs遷移潛力。最近一項(xiàng)研究結(jié)果表明在異位內(nèi)膜細(xì)胞中雌激素通過(guò)與其受體結(jié)合而誘導(dǎo)hsa_circ_0001649表達(dá)的減少，從而導(dǎo)致雌激素- MMP9表達(dá)的增加[20]。此外，一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究表明雌激素/H19/miR-216a-5p/ACTA2通路的改變調(diào)節(jié)了異位內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞(euESC)的侵襲和遷移，雌激素通過(guò)H19促進(jìn)euESC的侵襲和遷移[21]。

雌激素通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架參與細(xì)胞的侵襲和增殖。細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)因子[LIM激酶1(LIMK1)和cofilin1]的異常高表達(dá)與EMs患者的子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的侵襲性和增殖程度高于正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞密切相關(guān)。Liu J等[22]研究發(fā)現(xiàn)雌激素通過(guò)LIMK1/cofilin1途徑參與調(diào)控EMs患者細(xì)胞的侵襲和增殖，表明雌激素影響EMs遷移和侵襲。以上研究說(shuō)明雌激素在子宮內(nèi)膜遷移、黏附、侵襲種植過(guò)程中發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。

3 異位病灶局部雌激素相關(guān)靶向治療藥物

3.1 病灶局部雌激素抑制劑

雌激素在EMs發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中至關(guān)重要，目前的抗雌激素療法由于對(duì)月經(jīng)、懷孕、骨骼健康和不能防止復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)，只能在短時(shí)間內(nèi)使用，停藥后疾病會(huì)繼續(xù)發(fā)展。因此開(kāi)發(fā)新型病灶局部雌激素抑制劑很重要。

一方面抑制EMs進(jìn)展中雌激素生成途徑。抑制芳香化酶能有效地消除雌激素的產(chǎn)生[23]。Pluchino N等[24]利用一個(gè)新的雞胚胎尿囊膜模型，結(jié)合異種移植的人EMs囊腫，發(fā)現(xiàn)阿納曲唑(芳香化酶抑制劑)的局部治療減少了病變的大小。另一方面通過(guò)調(diào)節(jié)ER表達(dá)水平來(lái)調(diào)節(jié)異位病灶雌激素活性。研究表明，白樺酸(betulinic acid,BA)通過(guò)修飾ERβ啟動(dòng)子抑制ERβ表達(dá)，而對(duì)ERα表達(dá)無(wú)影響。BA通過(guò)特異性抑制ERβ信號(hào)通路抑制EMs[25]。有研究表明在人EMs和小鼠模型中，hsc70相互作用蛋白(CHIP)通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解ERβ，體外培養(yǎng)EMs HESCs中，BAG2可破壞CHIP介導(dǎo)的ERβ降解，MDM2也通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解ERα，因此，BAG2和MDM2的干擾可能對(duì)EMs有治療作用[26]。最近，Zhao S等[27]研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白A4(lipoprotein A4,LXA4)下調(diào)了ERβ的表達(dá)、芳香化酶的表達(dá)以及17β-HSD1酶的活性，抑制局部雌激素合成來(lái)抑制小鼠模型中EMs的發(fā)展。

此外，抑制炎癥反應(yīng)也能抑制異位內(nèi)膜細(xì)胞雌激素的產(chǎn)生。最近一項(xiàng)研究表明AKT和ERK1/2通路雙重抑制了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，降低了異位內(nèi)膜組織中雌激素的生物合成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制體內(nèi)EMs病變的生長(zhǎng)[28]。因此，雙重抑制AKT和ERK1/2通路可以作為EMs的長(zhǎng)期非甾體治療。Li J等[29]研究發(fā)現(xiàn)熊果酸(ursolic acid,UA)作為COX-2的天然抑制劑，通過(guò)抑制增殖、血管生成和促進(jìn)凋亡，影響人異位內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的生存。

3.2 雌激素依賴信號(hào)通路阻斷劑

雌激素依賴信號(hào)通路參與許多病理生理過(guò)程，故阻斷相應(yīng)病理生理過(guò)程也是一種治療途徑。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)異常抑制特異性5 (dysregulated growth arrest-specific 5,GAS5)在EMs患者的原代內(nèi)皮細(xì)胞中水平較低，GAS5通過(guò)調(diào)節(jié)miR-181c-TIMP3軸發(fā)揮血管生成抑制劑的作用[30]。也有研究表明白藜蘆醇可能通過(guò)降低VEGF的表達(dá)來(lái)改善EMs的進(jìn)展[31]。雌激素依賴信號(hào)通路阻斷劑有待進(jìn)一步研究，可能成為EMs潛在治療靶點(diǎn)。

3.3 其他

如上文所述，血小板在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)雌激素分泌增加，因此抗血小板治療可能是一個(gè)有前景的途徑。這表明非激素治療EMs在理論上是可行的[7]。最近，Poirier D等[32]開(kāi)發(fā)了首個(gè)靶向共價(jià)(不可逆)非雌激素性17β-HSD1抑制劑，一個(gè)名為PBRM的分子，并表明其可能是治療乳腺癌的新方法。EMs和乳腺癌一樣是雌激素依賴性疾病，故大膽推測(cè)該藥物有望成為EMs 新型靶向治療藥物。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，EMs是一種復(fù)雜的婦科疾病，其特征是雌激素依賴，雌激素在EMs發(fā)病機(jī)制中扮演著很重要的角色，降低異位病灶局部雌激素水平是一種長(zhǎng)期有效的治療方法。雌激素也參與EMs發(fā)生發(fā)展許多病理生理過(guò)程。因此，雌激素依賴信號(hào)通路阻斷劑有待進(jìn)一步研究。