甲巰咪唑致胰島素自身免疫綜合征文獻分析

梁 樂，魚麗萍，張 迪，何青青，林睿娟，惠嬌嬌，朱 琳*

0 引言

胰島素自身免疫綜合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是導致空腹或餐后低血糖的罕見病因，其特征是未接觸外源性胰島素或胰島素促泌劑的患者體內出現高滴度胰島素自身抗體而引發(fā)高胰島素血癥性低血糖[1]。日本學者平田等報道的第一例IAS是一位47歲的日本男性患者，故也稱為平田病(Hirata disease)[2]。亞洲人群中IAS的發(fā)病率高于高加索人群，在日本，IAS是繼胰島素瘤和胰腺外腫瘤之后引發(fā)低血糖癥狀的第三大原因。遺傳、環(huán)境因素以及含巰基藥物的使用是引起IAS的已知原因[3]。甲巰咪唑(Methimazole，MMI)是治療Graves病及其他甲狀腺功能亢進癥的首選藥物，MMI引起的IAS的發(fā)病率也逐年上升，咸陽市第一人民醫(yī)院臨床藥師在參與內分泌病區(qū)查房期間發(fā)現一例使用甲巰咪唑導致IAS的病例，為了解MMI致IAS的臨床特點，我們收集國內外MMI致IAS的病例進行匯總分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“甲巰咪唑”“胰島素自身免疫綜合征”“他巴唑”為中文檢索詞，以“insulin autoimmune syndrome”或“IAS”和“methimazole”或“MMI”為英文檢索詞，檢索PubMed、Web of Science、Embase、維普、中國知網和萬方數據庫(截至2021年1月)，收集MMI相關IAS的病例報告類文獻，再加上咸陽市第一人民醫(yī)院收治的1例病例進行病例分析。文獻納入標準：①IAS發(fā)生在使用MMI之后，未使用外源性胰島素或胰島素促泌劑，且作者判定IAS與MMI相關；②臨床資料完整；③文獻語種限定為英文或中文。排除標準：①重復報道及未公開發(fā)表的病例；②文獻類型非病例報告。

1.2 方法 由2名中級以上職稱的臨床藥師獨立進行文獻篩選和資料提取，交叉核對后選定納入分析的文獻，詳細閱讀文獻并按照納排標準提取文獻相關數據，遇到分歧時共同討論解決。提取患者如下信息：文獻第一作者、患者一般情況(國籍、性別、年齡、原發(fā)疾病、合并用藥情況、甲狀腺功能亢進病程、MMI過敏史等)、MMI日劑量和用藥至診斷IAS的時間、低血糖發(fā)生時的表現、糖化血紅蛋白、胰島素/C肽摩爾比、IAS相關抗體表達、基因分型、干預措施、胰島素自身抗體消失時間等。對所獲得的數據進行描述性統計分析。

2 結果

2.1 文獻收集及患者基本信息 共收集到相關病例報告類文獻56篇，其中中文文獻45篇，英文文獻11篇；報道患者63例，加上咸陽市第一人民醫(yī)院內分泌科收治的1例病例，共64例病例納入分析。其中中國59例，韓國3例[4-5]，非洲裔美國人2例[6-7]。男性13例(20.31%)，女性51例(79.69%)，其中1人為孕婦。年齡15～76歲，其中<18歲3例，≥60歲3例。病例報告中95.31%為Graves甲亢，其中2例患者同時合并自身免疫性疾病，如白癜風或強制性脊柱炎。詳見表1。

表1 64例患者基本情況匯總

2.2 MMI用藥情況及發(fā)生低血糖特點 31例患者服用MMI日劑量為20～40 mg。9例患者既往使用MMI時出現全身瘙癢伴皮疹的不良反應；19例患者存在合并用藥情況，合并用藥為1～4種，其中12例合并使用普萘洛爾，1例合并使用還原型谷胱甘肽，1例合并使用非洛地平片。

61例患者中服用MMI至發(fā)生IAS發(fā)生的時間為4天～8個月，≤2周者為29例；42.62%的患者表現為交感神經興奮癥狀，如出汗、心悸、焦慮、手抖、頭暈及饑餓感，57.28%的患者表現為中樞神經系統癥狀，如神志不清、認知障礙、抽搐和昏迷[8]。51.26%的患者發(fā)生低血糖的時間無規(guī)律，23.08%的患者低血糖的發(fā)生時間為夜間或清晨。具體匯總結果見表2。

表2 MMI用藥情況及發(fā)生低血糖臨床特征

2.3 實驗室檢查 如表3所示，57例患者發(fā)生低血糖時血糖≤2.8 mmol/L；28例患者低血糖發(fā)生時血清胰島素水平≥1 000 mIU/L；7例患者血清C肽濃度<5.00 ng/ml，8例患者血清C肽濃度≥20 ng/ml；口服75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)顯示22例患者為空腹低血糖，12例患者為糖尿病曲線，5例患者為3～5 h低血糖。如表4所示，61例患者中僅有1例患者胰島素自身抗體為陰性，其余均為陽性。1例患者胰島細胞抗體為陰性；4例患者谷氨酸脫羧酶抗體為陽性。23例患者糖化血紅蛋白均<6.5%。10例患者進行基因檢測，5例基因型為HLA-DRB1*0406。

表3 IAS患者實驗室檢查結果

表4 MMI致IAS相關抗體表達

2.4 影像學檢查 46例患者同時行腹部或胰腺計算機斷層掃描檢查(CT)，12例患者進行腹部或胰腺B超，8例患者行胰腺磁共振檢查(MRI)，62例患者影像學檢查未見明顯異常，1例患者CT檢查提示胰尾有囊腫，1例患者CT檢查提示胰尾不規(guī)則增粗。

2.5 治療及預后 64例患者中僅有1例患者未停用MMI而給予糖皮質激素類藥物，3個月后患者胰島素自身抗體滴度降至14 U/ml(正常范圍<5 U/ml)；16例患者僅僅通過停用MMI即可改善低血糖癥狀，IAA下降或恢復正常的時間為(4.53±2.37)個月；32例患者停藥同時給予糖皮質激素對癥治療，IAA下降或恢復正常的時間為(3.86±2.83)個月。42例患者病例報告中提及后續(xù)甲狀腺功能亢進治療方案，有23例患者治療方案調整為丙硫氧嘧啶，其中2例患者后續(xù)調整為131I治療，18例患者停用MMI后直接改為131I治療，2例患者行甲狀腺切除術。

3 討論

IAS于1970年由Hirata首次報道，1983年發(fā)現IAS的發(fā)生與接觸含巰基的藥物有關。20世紀90年代，對IAS發(fā)病機制進行了大量研究，如1992年描述了與特異性免疫原性決定因素有關，1995年確定IAS為VII型超敏反應的一種形式。IAS可發(fā)生在合并自身免疫系統疾病的患者中，其誘因有病毒感染(如麻疹病毒、腮腺炎病毒、風疹病毒、柯薩奇病毒等)[9]、使用含巰基的藥物(如MMI、α-硫辛酸、還原型谷胱甘肽、卡托普利等)或有些藥物本身無巰基但其代謝產物含有巰基(如泮托拉唑、氯吡格雷)。發(fā)生低血糖的機制可能為含巰基或代謝產物含巰基的藥物破壞了內源性胰島素的二硫鍵，使其具有免疫原性，從而誘導胰島素自身抗體(Insulin autoantibodies，IAA)產生，當進餐或口服葡萄糖后，血中葡萄糖濃度升高可持續(xù)刺激胰島素分泌，由于IAA具有高結合力，可結合胰島素形成抗原-抗體復合物，使內源性胰島素無法發(fā)揮作用[10]。餐后血糖升高可持續(xù)刺激胰腺B細胞產生胰島素，同時IAA具有低親和力的特點，又可導致已結合的胰島素進一步釋放，使游離胰島素水平升高，故呈現高胰島素血癥性低血糖。

本研究表明，MMI導致的IAS中女性患者多于男性患者，其中患有Graves甲亢的患者高達95.31%。本研究顯示，93.75%的患者發(fā)生低血糖時血糖水平低于2.80 mmol/L，最低血糖為0.70 mmol/L；非糖尿病患者出現低血糖癥狀應推薦IAA作為檢測指標之一，結果顯示，98.36%的患者IAA為陽性，1例患者IAA為陰性，可能的原因為IAA最常見的是IgG抗體，但也有其他免疫球蛋白分型如IgA、IgM，而商業(yè)試劑盒僅對IgG特異性檢測，若患者存在IgA或IgM抗體，則可能導致IAA檢測結果呈陰性[11]；OGTT結果顯示，在IAS患者未呈現明顯特征，該研究結果與SUN等[12]的研究相似，僅可以確定血糖升高時葡萄糖、胰島素和C肽的波動趨勢。本研究表明，51.28%的患者低血糖發(fā)生的時間無規(guī)律，可發(fā)生在餐前、餐后，輕度高血糖通常在餐后早期發(fā)生，個別患者可表現出交替的低血糖和高血糖。本研究中3例IAS患者胰島素與C肽的摩爾比<1，在正常生理狀態(tài)下胰腺B細胞以等摩爾比例分泌胰島素和C肽，這兩種分子的半衰期不同，胰島素為5～10 min，C肽為30～35 min，因此正常生理狀態(tài)下胰島素與C肽的摩爾比應<1[13]，IAS患者中由于IAA與胰島素結合導致胰島素半衰期延長，其濃度顯著升高，理論上可使胰島素與C肽摩爾比>1，因此胰島素與C肽摩爾比相對較高時提示IAS，但當胰島素與C肽摩爾比<1時，也不應排除IAS的診斷，分析原因可能為：①嚴重低血糖時導致大量C肽釋放，甚至超過了胰島素和抗體結合的量；②IAA與胰島素結合的能力不同所致。

在日本人群中觀察到IAS與人類白細胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)-DR4之間存在強烈的相關性，進一步發(fā)現患者IAS易感性與攜帶HLA-DR4*0406密切相關，而這個基因型在高加索人群中很少見。本研究中5例患者攜帶的基因型為HLA-DRB1*0406，其余5例患者存在HLA-DR4、HLA-DRB1*0406/0501、HLA-DRB1*0406/0901、HLA-DRB1*0405/0407的等位基因，未再進行精確分型。研究表明，攜帶HLA-DRB1*0406的Graves甲亢患者服用MMI后易發(fā)生IAS，可能機制為HLA-DRB1*0406編碼絲氨酸，暴露于MMI等還原性物質時，胰島素A鏈特定片段與其多肽結合位點具有高親和性，從而刺激T細胞系增殖致IAA生成增多[14]。

本研究結果顯示，16例患者僅通過停藥就可使IAA滴度下降或正常；部分患者停用MMI后給予飲食調整，如低碳水化合物飲食、少量多餐[15]，目的旨在減少餐后早期高血糖狀態(tài)以及由此引起的胰島素分泌增多，可防止低血糖發(fā)作。有研究表明，給予α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖可預防餐后高血糖，減少IAS患者血糖的波動。本研究中32例患者給予糖皮質激素治療，鑒于IAS具有自身免疫性，嚴重病例可給予糖皮質激素[16]、其他治療方法如免疫抑制劑或血漿置換[17]，本研究中無患者使用這兩種治療方法。

綜上所述，自身免疫性低血糖比較罕見，當患者具有遺傳易感性并服用MMI出現低血糖癥狀時，應考慮IAS的可能性，盡早行胰島素自身抗體檢測可減少影像學等醫(yī)療費用支出以及不必要的手術操作。