基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析《傷寒雜病論》中含白術(shù)經(jīng)方的用藥規(guī)律

王文晟，曾楚華，魏 祎

1.湖北中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院(湖北 武漢 430065) 2.湖北民族大學醫(yī)學部(湖北 恩施 445000) 3.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院(山東 濟南 255033)

白術(shù)為菊科(Compositae)植物白術(shù)(Atractylodesmacrocephalya) 的干燥根莖，在漢代之前的本草方書之中有“術(shù)”藥記載。戰(zhàn)國時期的《爾雅》關(guān)于“術(shù)”載有：“術(shù)，山薊。楊，袍薊?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中將“術(shù)”歸類于上品，曰：“術(shù)，一名山薊，味苦溫，生山谷?！蹦媳背瘯r期，陶弘景的《本草經(jīng)集注》[1]中云：“術(shù)乃有兩種，白術(shù)，葉大有毛而作椏，根短而少膏，可作丸散用；赤術(shù)葉細無椏，根小苦而多膏，可作煎用?！痹摃状蚊鞔_將“術(shù)”分為白術(shù)、赤術(shù)[2]，并對白術(shù)的用藥功效及制作方法進行了闡釋。

《傷寒論》與《金匱要略》合計269方，其中含白術(shù)的典型方劑有去桂加白術(shù)湯、附子加白術(shù)湯、麻黃加術(shù)湯、越婢加術(shù)湯等，諸方多取白術(shù)行氣以燥濕利水之效。雖諸方之義多有爭議，但僅看其利水之效常以表里雙利，內(nèi)外同調(diào)。對白術(shù)的用藥配伍規(guī)律，張仲景多以化裁加減以用，研究白術(shù)的用藥規(guī)律，對于挖掘《傷寒雜病論》用藥思路，為中醫(yī)藥新藥研發(fā)和傳承發(fā)展提供可靠的理論依據(jù)和臨床診療思維。為進一步明確白術(shù)的常用配伍及其組方規(guī)律，豐富其用藥配伍的理論基礎(chǔ)，筆者現(xiàn)歸納整理《傷寒雜病論》中含白術(shù)的經(jīng)方，進行統(tǒng)計分析，客觀總結(jié)符合中醫(yī)理論的用藥規(guī)律，為臨床應(yīng)用經(jīng)方提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源根據(jù)梳理《傷寒雜病論》30首經(jīng)方含有白術(shù)的經(jīng)方為研究對象，且納入有明確藥物和藥量的內(nèi)服經(jīng)方，不限劑型，重復出現(xiàn)的經(jīng)方只錄入1次。

1.2經(jīng)方的錄入與核對將已篩選整理的經(jīng)方由專人錄入EXCEL表格中，將標準化后的數(shù)據(jù)建立含白術(shù)的經(jīng)方數(shù)據(jù)庫，一人錄入一人審核，確保數(shù)據(jù)的準確性。將《傷寒雜病論》中原始方劑記錄轉(zhuǎn)化為規(guī)范性語言，其中中藥名稱參考《中華人民共和國藥典(2015年版)》[3]和《中藥學》[4]進行統(tǒng)一，在藥效基本不變的前提下，將帶有炮制方法、產(chǎn)地、用藥部位的中藥名，或因炮制方法、產(chǎn)地、用藥部位不同而名稱不同的中藥名都統(tǒng)一為規(guī)范后的中藥名。

1.3統(tǒng)計學處理使用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件對藥物的頻率分布、四氣五味歸經(jīng)規(guī)律、藥物之間的聚類分析進行統(tǒng)計學處理，使用IBM SPSS Modeler 18.0對含白術(shù)的經(jīng)方用藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用Gephi進行復雜網(wǎng)絡(luò)分析。利用K-core分析方法，用于發(fā)現(xiàn)藥物核心組合。通過源節(jié)點，導入IBM SPSS Modeler 18.0軟件中，將數(shù)據(jù)類型選擇為標記，角與色兩者，與圖選項板下的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點相連接，選擇所有藥物，按照連接強度低、中、高進行繪圖，制作網(wǎng)絡(luò)圖。在模型選項板下，把Apriori節(jié)點與類型節(jié)點相連接，按照預定義角色，設(shè)置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前項為5，對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1含白術(shù)經(jīng)方中用藥頻次與藥性分布含白術(shù)的30首經(jīng)方中，共有45味中藥搭配白術(shù)組成新的方劑，其中有21味中藥僅出現(xiàn)1次，其余24味藥物出現(xiàn)頻率均≥2次，見表1。由此可知，白術(shù)與甘草組成藥對次數(shù)最多，為16次，其次為茯苓、桂枝、芍藥、生姜、附子分別為15次、12次、8次、7次、7次。除此之外，生姜、干姜之溫熱藥與人參、大棗等健脾補中之藥出現(xiàn)頻率均較高。藥物四氣頻率最高的是溫性，余下頻次≥10次的依次為平性、微溫性、寒性。藥物五味以甘味、辛味、苦味為多。藥物歸經(jīng)中以脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)為多(見圖1)。

表1 含白術(shù)經(jīng)方中藥物頻次

注：A:藥物的四氣分析;B:藥物的五味分析;C:藥物的歸經(jīng)分析。圖1 藥物四氣、五味與歸經(jīng)的統(tǒng)計結(jié)果

2.2藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則采用IBM SPSS Modeler 18.0對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。將數(shù)據(jù)整理成0和1的格式，即：如果用了這味藥物標記為1，沒用這味藥物標記為0。通過源節(jié)點，導入IBM SPSS Modeler 18.0軟件中，將數(shù)據(jù)類型選擇為標記，進而預定義角色，設(shè)置最低支持度10%，最小置信度80%，最大前項為5，對藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。根據(jù)Apriori算法，一共產(chǎn)生120條規(guī)則。支持度較高的藥對規(guī)則有白術(shù)+甘草、白術(shù)+茯苓、白術(shù)+桂枝、白術(shù)+芍藥等(見圖2、表2)。3味中藥組合中支持度較高的規(guī)則有：白術(shù)→桂枝+甘草、白術(shù)→桂枝+茯苓、白術(shù)→茯苓+芍藥、白術(shù)→甘草+茯苓等。3味中藥組合中置信度較高的規(guī)則有：白術(shù)→桂枝+甘草、白術(shù)→茯苓+桂枝、白術(shù)→茯苓+芍藥等(見表3)。

圖2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則圖

表2 藥對組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 3味中藥組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3聚類分析核心藥對分別為：阿膠-地黃、防風-桔梗、川芎-當歸、麻黃-知母,見圖3。

圖3 含白術(shù)經(jīng)方中藥物的樹狀聚類分析圖

2.4復雜網(wǎng)絡(luò)分析首先將所有的藥物整理成共現(xiàn)矩陣格式，導入Gephi 0.9.2軟件中。設(shè)置布局為FruchtermanReingold，區(qū)為10 000，重力為10，速度為1，點擊運行。在過濾窗口中，設(shè)置根據(jù)度值的大小決定節(jié)點的大小，模塊化的類型設(shè)置為不同的節(jié)點顏色，邊的厚度為1，點擊刷新即可得到復雜網(wǎng)絡(luò)圖。在數(shù)據(jù)表窗口中，可以看到復雜網(wǎng)絡(luò)的各個參數(shù)情況。提供軟件計算出節(jié)點個數(shù)、邊的個數(shù)、平均度、平均加權(quán)度、網(wǎng)絡(luò)直徑、網(wǎng)絡(luò)密度、平均聚類系數(shù)、平均路徑長度等指標。經(jīng)過計算，節(jié)點數(shù)為46，邊為6 606，平均度為27.689，平均加權(quán)度為180.583，網(wǎng)絡(luò)直徑為3，網(wǎng)絡(luò)密度0.117(見圖4)。K-core為30以上，可以看出外圍形成了2個環(huán)，內(nèi)環(huán)為人參、地黃、阿膠、桂枝、茯苓、當歸、大棗和神曲，是核心藥物。

圖4 總體復雜網(wǎng)絡(luò)圖

圖5 K-core大于30的復雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.5含白術(shù)經(jīng)方的主要功效分析30首含白術(shù)經(jīng)方涉及多種主治功效，其中最常見的功效為燥濕利水，其次為止汗、健脾益氣、利水滲濕、清熱解毒、緩急止痛、祛痰止咳等(見表4)。

表4 高頻功效分布(頻次≥10次)

3 討論

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘《傷寒雜病論》中含白術(shù)的經(jīng)方，從藥物的使用頻次、四氣五味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、復雜網(wǎng)絡(luò)分析、核心藥物組合、主治功效的角度，分析探討了白術(shù)在經(jīng)方中的運用規(guī)律。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)方中與白術(shù)配伍頻次≥5的藥物依次為甘草(16)、茯苓(15)、桂枝(12)、芍藥(8)、附子(7)、生姜(7)、干姜(6)、人參(6)、川芎(5)、當歸(5)、澤瀉(5)；其歸經(jīng)頻次≥20者依次為脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)、膀胱經(jīng)、肝經(jīng)；其五味頻次≥10者依次為甘、辛、苦、淡、微苦；其四氣頻次≥10者依次為溫、平、微溫、寒。常用的藥物關(guān)聯(lián)配伍結(jié)果顯示，常用藥對中頻次≥7次者依次為：白術(shù)和甘草、白術(shù)和茯苓、白術(shù)和桂枝、白術(shù)和芍藥、白術(shù)和附子、白術(shù)和生姜，總共有6組，這6組藥對組合中甘草出現(xiàn)頻次最高，為16次，其次為白術(shù)和茯苓配伍頻次為15次，《得配本草》中評價此白術(shù)茯苓藥對：“茯苓得白術(shù)，逐脾水?！薄秱s病論》中白術(shù)與茯苓所用之比是1∶1，充分體現(xiàn)白術(shù)與茯苓二藥相配伍，一燥一滲，運利結(jié)合，健脾而利水。經(jīng)方中白術(shù)與茯苓配伍共8次，是調(diào)和肝脾的理想藥對，可增強利水作用，如真武湯、桂枝芍藥知母湯等[5]，也可發(fā)揮強大的安胎作用，如當歸芍藥散、當歸散等。根據(jù)現(xiàn)代藥理學研究，白術(shù)活性成分白術(shù)多糖能抑制胃腸道運動應(yīng)激性潰瘍[6]，白術(shù)內(nèi)酯I通過多胺介導的信號途徑刺激腸上皮細胞的增殖，具有治療腸胃黏膜損傷相關(guān)疾病的潛力[7]。因此白術(shù)-芍藥在治療腸易激綜合征等胃腸道功能紊亂疾病方面有著獨特的優(yōu)勢[8]。白術(shù)與桂枝相配伍可見于12首經(jīng)方，健脾化氣以除濕，如苓桂術(shù)甘湯、五苓散等。白術(shù)與附子配伍在經(jīng)方中共見7次，二者合用，增強溫陽祛濕之力，如附子湯主治風濕痹痛，且脾、腎同治，根據(jù)臨床研究，對于脾腎陽虛型乳腺癌腫瘤骨轉(zhuǎn)移，可通過調(diào)控核因子κB、轉(zhuǎn)化生長因子β等多條信號通路達到防治目的，療效可靠[9-10]。通過復雜網(wǎng)絡(luò)圖統(tǒng)計分析得到新方：白術(shù)、人參、地黃、阿膠、桂枝、茯苓、當歸、大棗和神曲，涉及到的中藥多為溫補脾胃、燥濕利水之品。

綜上所述，張仲景在《傷寒雜病論》中運用白術(shù)所治之病非常廣泛，含白術(shù)經(jīng)方發(fā)揮的主要功效是燥濕利水、止汗、健脾益氣、利水滲濕等。常與白術(shù)配伍的中藥有甘草、桂枝、茯苓、芍藥、附子、干姜。本研究結(jié)果可以為白術(shù)的現(xiàn)代臨床應(yīng)用提供參考。