硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱對產(chǎn)婦炎癥應(yīng)激反應(yīng)、母嬰結(jié)局的影響*

王琳，聞明，張?jiān)?，李晶晶，張青青，何?/p>

（蕪湖市第一人民醫(yī)院1.產(chǎn)科，2. 麻醉科，安徽蕪湖 241000）

分娩疼痛可引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，過度的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)增加體力消耗、損傷組織正常結(jié)構(gòu)、影響子宮收縮，甚至增加產(chǎn)婦心腦血管疾病及胎兒宮內(nèi)窘迫的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。椎管內(nèi)硬膜外鎮(zhèn)痛因具有安全性高、鎮(zhèn)痛效果好等優(yōu)勢而廣泛用于分娩鎮(zhèn)痛中，但會(huì)誘發(fā)硬膜外相關(guān)發(fā)熱等并發(fā)癥[3]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率為9.8%～26%，具體機(jī)制尚未完全闡明[4]。國內(nèi)外研究證實(shí)，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱不僅會(huì)改變臨床管理方式，增加產(chǎn)婦抗生素暴露，且一定程度上降低自然分娩率，延長住院時(shí)間[5-6]。但關(guān)于產(chǎn)時(shí)發(fā)熱是否會(huì)增加圍產(chǎn)期母嬰并發(fā)癥尚存在一定爭議。本研究回顧性分析150 例椎管內(nèi)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的臨床資料，分析硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱對產(chǎn)婦炎性應(yīng)激反應(yīng)、母嬰結(jié)局的影響，為臨床處理產(chǎn)時(shí)發(fā)熱提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年4月—2022年3月于蕪湖市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科接受椎管內(nèi)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的150 例產(chǎn)婦臨床資料。按鎮(zhèn)痛后是否發(fā)熱分為對照組和發(fā)熱組，分別有120 例和30 例。產(chǎn)時(shí)發(fā)熱定義為鎮(zhèn)痛后產(chǎn)婦腋下體溫＞37.5℃。產(chǎn)婦年齡22～35 歲，平均（26.13±3.12）歲；孕周38～40 周，平均（39.12±0.45）周；孕次1～5 次，平均（3.15±1.12）次；產(chǎn)次1～4 次，平均（2.29±0.62）次。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎頭位；②足月；③胎兒體重≥2 500 g；④具備陰道試產(chǎn)條件；⑤無硬膜外麻醉禁忌證及相關(guān)藥物過敏；⑥分娩前1 周未接受抗生素治療；⑦臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①瘢痕子宮；②有剖宮產(chǎn)手術(shù)指征；③既往有嚴(yán)重腰背痛史；④伴有妊娠期糖尿病、高血壓等嚴(yán)重并發(fā)癥；⑤急產(chǎn)；⑥鎮(zhèn)痛前已明確感染；⑦胎膜早破；⑧鎮(zhèn)痛前已發(fā)熱或絨毛膜羊膜炎。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

產(chǎn)婦均接受接受椎管內(nèi)硬膜外分娩鎮(zhèn)痛：開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測生命體征，選擇L2、L3或L3、L4間隙進(jìn)行硬膜外穿刺，確定穿刺成功后留置硬膜外導(dǎo)管。推注試驗(yàn)1%利多卡因劑量3 mL ，產(chǎn)婦平躺5 min 后連接自控鎮(zhèn)痛泵，配方：舒芬太尼0.5 μg/mL + 0.075%羅哌卡因和舒芬太尼0.5 μg/mL+0.15%羅哌卡因，首次劑量、自控劑量，鎖定時(shí)間設(shè)置為20 min。宮口開全后將鎮(zhèn)痛泵夾閉。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 發(fā)熱情況記錄發(fā)熱組發(fā)熱時(shí)間、體溫。

1.3.2 分娩鎮(zhèn)痛期間宮縮情況記錄產(chǎn)婦宮口開2 cm（鎮(zhèn)痛前）、宮口開至4 cm、宮口開全時(shí)的宮縮間隔時(shí)間、宮縮持續(xù)時(shí)間。

1.3.3 血清炎癥因子、應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平采集產(chǎn)婦宮口開2 cm 時(shí)、宮口開全時(shí)6 mL 靜脈血，其中3 mL 無抗凝劑，3 mL 使用EDTA 抗凝管，白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）、IL-6 及皮質(zhì)醇（Cortisol, Cor）使用無抗凝劑血清，超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ）和去甲腎上腺素（Norepinephrine, NE）使用EDTA 抗凝血漿，2 500 r/min 離心5 min，離心半徑為6 cm，取上清液。通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（試劑盒購自蘇州工業(yè)園區(qū)為真生物醫(yī)藥科技有限公司）與全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀（680型，美國Bio Rad 公司）測定IL-1β、IL-6 水平，免疫比濁法（試劑盒購自上海榕柏生物技術(shù)有限公司）測定hs-CRP 水平，放射免疫法（試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司）測定AngⅡ、Cor、NE 水平。

1.3.4 母嬰結(jié)局統(tǒng)計(jì)兩組產(chǎn)婦抗生素使用情況、胎兒宮內(nèi)窘迫、分娩方式及新生兒敗血癥、高膽紅素血癥、肌張力異常、發(fā)熱及窒息等發(fā)生情況，Apgar 分值0～10 分，評分＜7 分為新生兒窒息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦一般資料、鎮(zhèn)痛前體溫、鎮(zhèn)痛時(shí)間比較

兩組產(chǎn)婦年齡、孕周、BMI、孕次、產(chǎn)次、鎮(zhèn)痛前體溫、鎮(zhèn)痛時(shí)間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料、鎮(zhèn)痛前體溫、鎮(zhèn)痛時(shí)間比較 （±s）

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料、鎮(zhèn)痛前體溫、鎮(zhèn)痛時(shí)間比較 （±s）

組別對照組發(fā)熱組t 值P 值n 120 30年齡/歲26.89±3.35 25.76±2.02 1.766 0.079孕周39.12±1.02 38.86±0.98 1.258 0.210 BMI/（kg/m2）27.06±2.34 26.98±2.28 0.168 0.867孕次3.21±1.15 3.09±1.08 0.517 0.606產(chǎn)次2.46±0.72 2.21±0.63 1.741 0.084鎮(zhèn)痛前體溫/℃36.42±0.32 36.39±0.45 0.421 0.674鎮(zhèn)痛時(shí)間/h 5.03±1.35 4.96±1.27 0.257 0.798

2.2 兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛期間宮縮間隔時(shí)間、宮縮持續(xù)時(shí)間比較

兩組產(chǎn)婦宮口開2 cm 時(shí)的宮縮間隔時(shí)間、宮縮持續(xù)時(shí)間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組產(chǎn)婦宮口開至4 cm、宮口開全時(shí)的宮縮間隔時(shí)間、宮縮持續(xù)時(shí)間比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)熱組長于對照組。見表2。

表2 兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛期間宮縮間隔時(shí)間、宮縮持續(xù)時(shí)間比較 （±s）

表2 兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛期間宮縮間隔時(shí)間、宮縮持續(xù)時(shí)間比較 （±s）

組別n 宮口開2 cm宮縮間隔時(shí)間/min 3.12±0.59 3.01±0.63 0.901 0.369宮縮持續(xù)時(shí)間/s 20.41±2.68 21.19±2.79 1.414 0.159宮口開至4 cm宮縮間隔時(shí)間/min 3.21±0.75 3.98±0.67 5.496 0.000宮縮持續(xù)時(shí)間/s 16.15±3.02 18.03±2.96 3.062 0.002對照組發(fā)熱組t 值P 值120 30宮口開全宮縮間隔時(shí)間/min 3.39±1.04 3.98±0.96 2.820 0.005宮縮持續(xù)時(shí)間/s 16.13±2.95 18.13±3.48 3.201 0.002

2.3 兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛前后炎癥因子水平比較

兩組產(chǎn)婦宮口開2 cm 時(shí)的血清IL-1β、IL-6、hs-CRP 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組產(chǎn)婦宮口開全時(shí)的血清IL-1β、IL-6、hs-CRP 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)熱組高于對照組。見表3。

表3 兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛前后炎癥因子水平比較 （±s）

表3 兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛前后炎癥因子水平比較 （±s）

組別n 宮口開2 cm 宮口開全I(xiàn)L-6/（pg/mL）51.65±6.85 50.98±5.77 0.493 0.623對照組發(fā)熱組t 值P 值120 30 IL-1β/（pg/mL）110.56±15.37 109.76±16.58 0.251 0.802 hs-CRP/（mg/mL）7.15±1.32 6.97±1.06 0.693 0.489 IL-1β/（pg/mL）124.15±10.89 169.86±14.57 19.135 0.000 IL-6/（pg/mL）60.74±8.96 75.37±10.28 7.762 0.000 hs-CRP/（mg/mL）11.45±3.34 17.82±3.84 9.062 0.000

2.4 兩組分娩鎮(zhèn)痛前后應(yīng)激反應(yīng)水平比較

兩組產(chǎn)婦宮口開2 cm 時(shí)的血清Cor、AngⅡ、NE 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組產(chǎn)婦宮口開全時(shí)的血清Cor、AngⅡ、NE 水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)熱組高于對照組。見表4。

表4 兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛前后應(yīng)激反應(yīng)水平比較 （±s）

表4 兩組產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛前后應(yīng)激反應(yīng)水平比較 （±s）

組別n 宮口開2 cm 宮口開全AngⅡ/（ng/L）142.63±17.55 140.96±18.42 0.462 0.645對照組發(fā)熱組t 值P 值120 30 Cor/（nmoL/L）613.63±60.74 616.07±59.82 0.197 0.844 NE/（μg/mL）48.63±5.57 47.09±4.68 1.395 0.165 Cor/（nmoL/L）701.57±68.84 842.86±94.72 9.276 0.000 AngⅡ/（ng/L）164.83±24.16 203.79±29.84 7.522 0.000 NE/（μg/mL）59.77±6.69 75.62±9.68 10.533 0.000

2.5 兩組產(chǎn)婦抗生素使用率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率及分娩方式比較

兩組產(chǎn)婦抗生素使用率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率、中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率、自然分娩率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)熱組抗生素使用率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率、中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率高于對照組，自然分娩率低于對照組。兩組產(chǎn)婦產(chǎn)鉗助產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組產(chǎn)婦抗生素使用率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率及分娩方式比較 例（%）

2.6 兩組新生兒并發(fā)癥比較

兩組新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.315，P=0.047），發(fā)熱組高于對照組。見表6。

表6 兩組新生兒并發(fā)癥比較

3 討論

目前臨床針對硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的具體病機(jī)尚未完全闡明，多認(rèn)為與無菌性炎癥反應(yīng)、體溫調(diào)節(jié)功能失衡、硬膜外鎮(zhèn)痛藥物、硬膜外置管穿刺創(chuàng)傷等因素相關(guān)[7-9]。劉葉等[10]研究報(bào)道，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛期間產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的發(fā)生率為34.1%，硬膜外鎮(zhèn)痛給藥方式、分娩鎮(zhèn)痛時(shí)間、縮宮素使用率等均為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。WOHLRAB 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛期間產(chǎn)時(shí)發(fā)熱率為21.8%。

無菌性炎癥反應(yīng)與發(fā)生硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱密切相關(guān)，硬膜外鎮(zhèn)痛可激活產(chǎn)婦體內(nèi)高炎癥狀態(tài)，破壞內(nèi)分泌免疫平衡狀態(tài)，加重炎癥反應(yīng)遷延，導(dǎo)致IL-1β、IL-6 等大量內(nèi)源性發(fā)熱介質(zhì)產(chǎn)生[12-13]。此外，硬膜外腔注入麻醉藥后部分可通過過度氧化應(yīng)激、電子鏈功能失調(diào)等機(jī)制損傷線粒體，促進(jìn)細(xì)胞壞死及細(xì)胞損傷，損傷細(xì)胞可釋放警戒素，而警戒素可刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生致熱原（即發(fā)熱細(xì)胞因子），進(jìn)而誘發(fā)產(chǎn)婦體溫升高或發(fā)熱[14]。但國內(nèi)外關(guān)于硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱對產(chǎn)婦炎癥應(yīng)激的影響報(bào)道較少。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組宮口開全時(shí)的炎癥因子及應(yīng)激反應(yīng)水平均比宮口開2 cm 時(shí)高，可見硬膜外分娩鎮(zhèn)痛可一定程度上引起炎癥應(yīng)激反應(yīng)，而發(fā)熱組宮口開全時(shí)的血清IL-1β、IL-6、hs-CRP、Cor、AngⅡ、NE 水平均比對照組高，故產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可加劇產(chǎn)婦的炎癥應(yīng)激反應(yīng)。

產(chǎn)婦發(fā)熱后會(huì)出現(xiàn)心率增快及耗氧量、心輸出量、基礎(chǔ)代謝率、兒茶酚胺分泌均增加的現(xiàn)象，而體內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物增多易誘發(fā)電解質(zhì)紊亂、機(jī)體酸堿失衡。尤其對于合并其他心臟疾病或心功能較差的產(chǎn)婦而言，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可能引發(fā)諸多嚴(yán)重不良后果。JANSEN 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)熱產(chǎn)婦相比，硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可增加抗生素使用率、器械助產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率。BURGESS 等[16]在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中報(bào)道，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱的持續(xù)時(shí)間是母嬰不良分娩結(jié)局的危險(xiǎn)因素，易延長產(chǎn)程及住院時(shí)間，剖宮產(chǎn)率提高。黃麗華等[17]報(bào)道，硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱會(huì)延長產(chǎn)婦產(chǎn)程時(shí)間，降低自然分娩率。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)熱組宮口開至4 cm、宮口開全時(shí)的宮縮間隔時(shí)間、宮縮持續(xù)時(shí)間均較對照組長，抗生素使用率、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率、中轉(zhuǎn)剖宮產(chǎn)率較對照組高，自然分娩率較對照組低，與上述研究結(jié)論相似，再次證實(shí)硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱對產(chǎn)婦圍產(chǎn)期的不利影響，但未造成產(chǎn)婦宮縮減弱。

ASHWAL 等[18]研究指出，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛是新生兒發(fā)熱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[O^R=3.44（95% CI：1.9，6.3），P＜0.05]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，相比體溫正常產(chǎn)婦，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱＞39℃產(chǎn)婦的新生兒敗血癥風(fēng)險(xiǎn)增加16 倍[19]。但ZHAO 等[20]則提出不一樣的結(jié)論，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可延長產(chǎn)婦第一產(chǎn)程，增加剖宮產(chǎn)率及陰道助產(chǎn)率，但對新生兒并發(fā)癥無明顯影響。由此可見，關(guān)于硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱對新生兒結(jié)局的影響的觀點(diǎn)仍存在一定爭議。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱組新生兒并發(fā)癥總發(fā)生率較對照組高，表明硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱會(huì)提高新生兒并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析原因可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①胎兒未娩出時(shí)主要通過胎盤循環(huán)散熱，產(chǎn)時(shí)發(fā)熱時(shí)宮內(nèi)溫度上升可增加胎兒耗氧量，導(dǎo)致胎兒散熱障礙，誘發(fā)胎兒血液循環(huán)異常、胎心過快、溫度上升等現(xiàn)象，從而影響新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)[21-22]；②酸中毒、缺氧等可能對胎兒肝臟內(nèi)膽紅素代謝相關(guān)酶活性產(chǎn)生影響，進(jìn)而阻礙膽紅素的排泄、代謝及運(yùn)輸?shù)裙δ堋４送?，酸中毒、缺氧?huì)代償性增加紅細(xì)胞數(shù)量，改變紅細(xì)胞形態(tài)，誘發(fā)高膽紅素血癥。

綜上所述，硬膜外相關(guān)產(chǎn)時(shí)發(fā)熱未造成產(chǎn)婦宮縮減弱，但會(huì)加重產(chǎn)婦炎癥應(yīng)激反應(yīng)，降低自然分娩率，抗生素使用量增加，提高新生兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究為回顧性隊(duì)列研究，收集資料時(shí)可能有一定偏差，且樣本量小、樣本來源單一，故后期需進(jìn)一步開展多中心、大樣本量的前瞻性研究，且將重點(diǎn)關(guān)注連續(xù)體溫監(jiān)測技術(shù)、鎮(zhèn)痛對體溫調(diào)控閾值的影響等。