嗎替麥考酚酯治療抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病療效的系統(tǒng)評價和Meta分析

武鵬霞 常旭婷 李尚茹 張 捷 吳 曄

髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病(MOGAD)是一種以血清學(xué)MOG-IgG抗體陽性(細胞轉(zhuǎn)染法檢測)為特點的特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘綜合征，不同于多發(fā)性硬化及水通道蛋白4抗體(AQP-4抗體)陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)[1-3]。MOGAD在成人和兒童中均可發(fā)生，兒童中患病率更高，是兒童最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘疾病，根據(jù)病程可分為單相性和多相性，多相性病程的MOGAD的反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致不同程度的神經(jīng)功能損害，且殘疾進展與復(fù)發(fā)次數(shù)相關(guān)，因此需予預(yù)防復(fù)發(fā)的治療[4-5]。目前對于預(yù)防復(fù)發(fā)的疾病修正治療尚缺乏高級別證據(jù)，藥物選擇主要參照NMOSD的治療方案，常用的藥物包括嗎替麥考酚酯(MMF)、利妥昔單抗(RTX)、硫唑嘌呤(AZA)以及長期規(guī)律IVIG輸注等[6]，多項回顧性研究表明上述治療均有一定療效，但最佳治療藥物尚無推薦[7-12]。本文通過系統(tǒng)綜述和Meta分析，探討MMF治療MOGAD的療效，為臨床醫(yī)生對于該病的治療提供參考。

1 方法

1. 1 與本文相關(guān)的定義 ①無復(fù)發(fā)率:指觀察終點無復(fù)發(fā)的病例數(shù)/觀察總病例數(shù)×100%；②年復(fù)發(fā)率(ARR)：僅指在治療開始后隨訪至少6個月的患者中計算治療期間每年復(fù)發(fā)的次數(shù)，基于文獻中給出的ARR數(shù)據(jù)；③修正治療：MMF治療MOGAD至少6個月的過程中，發(fā)生聯(lián)合或序貫其他免疫制劑(如環(huán)磷酰胺、RTX、AZA、每月1次IVIG等)的情況。

1. 2 文獻納入標準 P:不限性別、年齡、種族的符合MOGAD診斷標準[1]的患者，I：MMF治療時間≥6個月;O:包括復(fù)發(fā)率或ARR結(jié)局指標之一；S:RCT、非RCT、隊列研究、病例系列報告(≥3例)和系統(tǒng)評價/Meta分析。

1. 3 文獻刪除標準 ①綜述、述評、評論、動物研究；②MMF治療符合修正治療定義；③全文非英文或中文文獻；④無法獲得全文；⑤不能提取本文要求的數(shù)據(jù)信息(見本文1.6)。

1. 4 文獻檢索策略 本文MMF治療MOGAD為臨床MOGAD實踐指南中的一個選題，中英文檢索式詳見本文鏈接http://www.cjebp.net/CN/10.3969/j.issn.1673-5501.2022.04.007，需要說明的是， MOGAD實踐指南的檢索式中的I(treatment、therapy、immunotherapy)較本文納入標準的I更廣泛。

1. 4. 1 檢索數(shù)據(jù)庫 英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane；中文數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。

1. 4. 2 檢索時間 均為從建庫至2021年6月1日。

1. 5 文獻篩選 由常旭婷和李尚茹獨立篩選文獻。首先閱讀文獻題目和摘要，根據(jù)文獻納入和刪除標準進行初篩。初篩保留文獻，由武鵬霞和張捷閱讀全文進行二篩。如有分歧，則通過討論或與吳曄討論解決。

1. 6 提取資料 ①發(fā)表年份，②研究對象的性別、年齡(<18歲定義為兒童)、起病年齡；③在MMF治療時間≥6個月的病例數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，提取MMF治療復(fù)發(fā)的病例數(shù)(用于計算無復(fù)發(fā)率)、MMF治療隨訪時間、ARR；④還關(guān)注MMF治療擴展的功能障礙狀況量表(EDSS)評分數(shù)據(jù)，MMF作為一線、二線或三線等治療藥物的病例數(shù)，是否合并使用小劑量醋酸潑尼松;⑤如果檢出系統(tǒng)評價/Meta分析，首先確定與本文主題是否重復(fù)，其次判斷是否有更新的必要，當無需更新時，對系統(tǒng)評價/Meta分析納入的文獻與本文納入文獻查缺后補充。

1. 7 文獻的風險偏倚評價 武鵬霞和常旭婷獨立評價納入研究的偏倚風險。RCT使用Cochrane推薦的ROB 2.0評估工具評估，非RCT、隊列研究使用ROBINS-Ⅰ評價工具評估。病例系列報告不評價偏倚風險?！?0篇文獻行發(fā)表偏倚評估。

1. 8 統(tǒng)計分析 采用R version 4.2.1軟件進行Meta分析。無對照二分類變量(無復(fù)發(fā)率)以其發(fā)生率作為效應(yīng)指標，治療前后ARR以均數(shù)及標準差作為效應(yīng)指標，并提供其95%可信區(qū)間。Meta分析的水準設(shè)為α=0.05。選擇隨機效應(yīng)模型。應(yīng)用I2統(tǒng)計指標進行異質(zhì)性檢驗，I2>50%表示異質(zhì)性較大。

2 結(jié)果

2. 1 文獻檢索及篩選結(jié)果 圖1顯示，中英文數(shù)據(jù)庫共檢索到3 076篇和1 154篇，剔除重復(fù)1 755篇，閱讀文題和摘要刪除2 315篇；160篇文獻閱讀全文，刪除綜述4篇，MMF治療<6個月13篇，MMF治療符合修正治療定義5篇，無法提取本文要求的數(shù)據(jù)信息125篇，病例數(shù)<3例1篇；12篇[7-18]文獻進入本文分析，其中英文10篇，中文2篇。

2. 2 納入文獻的一般特征 表1顯示，納入的12篇文獻[7-18]中11篇為病例系列報告(高偏倚風險)，1篇為前瞻性隊列研究[16](中偏倚風險)。應(yīng)用MMF治療的患者161例，兒童57例[9,12,15,17,18]，成人80例，成人和兒童不能區(qū)分24例。起病年齡最小1歲，最大74歲。2篇[8.9]文獻隨訪時間不詳(其中成人27例和兒童5例)，最短隨訪時間6個月，最長67個月。5篇[10,11,14,16,18]文獻描述了MMF的用法和劑量，文獻[16]的成人劑量為1500 mg·d-1，兒童劑量為600 mg·m-2/次，2次/d，文獻[18]兒童劑量為0.25～0.5 g·d-1，無法區(qū)分成人和兒童的文獻[10,11,14]劑量為1 000～3 000 mg·d-1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

11篇文獻[7-12,14-18]報告了應(yīng)用MMF后復(fù)發(fā)的例數(shù)(42/158，26.6%)。其中成人、兒童的復(fù)發(fā)率分別為27.3%(3/11)、31.3%(10/32)，無法區(qū)分成人和兒童的復(fù)發(fā)率為25.2%(29/115)。

5篇文獻[8, 12,13,15, 18]報告了治療前和治療后的ARR，應(yīng)用MMF治療前后的ARR范圍分別為(0～3.43)次/年和(0～1.33)次/年，5篇文獻治療后的ARR均較治療前明顯下降。其中文獻[13]治療后較治療前ARR[(0.9±1.6)vs0]更高。

7篇文獻[8-10,14-17]報告了治療前后EDSS評分變化，其中5篇文獻[8-10,15,16]的EDSS評分治療后較治療前無明顯變化；2篇文獻[14,17]EDSS評分治療后較治療前改善，僅文獻[14]給出了EDSS評分治療前后數(shù)據(jù)[4.0(2～6)vs3.5(0～6)，P<0.05]。

文獻[7](n=19)報告了MMF作為一線和二線治療藥物的情況，其中9例(3例兒童，6例成人)為一線治療復(fù)發(fā)7例(78%)，10例(1例兒童，9例成人)為二線治療復(fù)發(fā)7例(70%)；平均復(fù)發(fā)1(0～2)次，復(fù)發(fā)的平均時間為MMF治療后1(0～2)年。

作者簡介：李蓉，女，山東聊城人，煙臺大學(xué)，外國語學(xué)院韓國語教研室，教師，講師，本科學(xué)歷，研究方向：韓國語言文化。

3篇文獻[10, 14,16]報告了應(yīng)用MMF治療的同時合并潑尼松維持治療的情況，文獻[10]顯示MMF合并潑尼松治療可降低復(fù)發(fā)率(5%vs43.7%，P<0.05)，文獻[14]也顯示合并潑尼松治療比單獨使用MMF的復(fù)發(fā)率更低(37.5%vs39.3%，P=1)。文獻[16]報告了單獨使用潑尼松維持治療不能降低復(fù)發(fā)率，但潑尼松與MMF是否有協(xié)同作用尚不明確。

2. 3 無復(fù)發(fā)率和ARR

2. 3.1 無復(fù)發(fā)率 11篇文獻[7-12,14-18]中的158例進入Meta分析。圖2顯示，MMF治療MOGAD無復(fù)發(fā)率為74%(95%CI：58%～89%)，各項研究異質(zhì)性顯著(I2=83%，P<0.01)。

2.3.2 ARR 4篇文獻[8, 12, 15, 18]32例進入Meta分析。圖3顯示，MMF治療MOGAD后較治療前ARR下降了1.38(95%CI：0.94～1.82)次/年，各項研究無顯著異質(zhì)性(I2=0%，P=0.62)。

圖2 嗎替麥考酚酯治療MOG-IgG相關(guān)疾病無復(fù)發(fā)率的Meta分析

圖3 嗎替麥考酚酯治療MOG-IgG相關(guān)疾病ARR的Meta分析

3篇文獻[11,16,18]報告了MMF治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)?？傮w不良反應(yīng)發(fā)生率為8%(7/87)，5.7%(5/87)因嚴重不良反應(yīng)而中止治療。文獻[16](n=54)中1例由于中性粒細胞減少至0.89×109/L停用MMF；文獻[11](n=21)中2例(肝功能損害和感染各1例)停止治療,MMF停止治療發(fā)生率4%(3/75)；文獻[18]中報告了33.3%(4/12)的患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中2例嚴重不良反應(yīng)(合并重癥肺炎和合并結(jié)核潛伏感染各1例)，2例一過性輕度胃腸道反應(yīng)。

3 討論

本文納入了12項觀察性研究，Meta分析結(jié)果顯示，MMF治療MOG-IgG相關(guān)疾病6個月以上無復(fù)發(fā)率為74%(95%CI：58%～89%)，各項研究異質(zhì)性顯著(I2=83%，P<0.01)。治療后較治療前ARR下降了1.38(95%CI：094～1.82)次/年，各項研究無顯著異質(zhì)性(I2=0%，P=0.62)。系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為8%(7/87)，5.7%(5/87)因嚴重不良反應(yīng)而中止治療，MMF治療MOG-IgG相關(guān)疾病6個月以上治療前后EDSS評分變化不明確。

本文納入的12篇文獻中11篇為病例系列報告(高偏倚風險)，1篇為非RCT(中偏倚風險)，兒童57例，成人80例，成人和兒童不能區(qū)分24例，起病年齡1～74歲，隨訪時間6～67個月，成人MMF的用法和劑量較統(tǒng)一，兒童MMF的用法和劑量不統(tǒng)一。說明本文納入的文獻不論是人群特征、隨訪時間，還是MMF的用法和劑量都存在非常大的異質(zhì)性，且不能行敏感性分析。

由于MOGAD反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致遺留永久的神經(jīng)功能損害及病死率的增加，因此減少復(fù)發(fā)次數(shù)可減少神經(jīng)功能損害及遠期殘疾的發(fā)生[4, 25]。目前MOGAD的預(yù)防復(fù)發(fā)治療多參照NMOSD的治療方案。Songwisit等[24]對MMF治療NMOSD(其中84.6%的患者AQP-4 IgG陽性)的療效及安全性進行了系統(tǒng)綜述和meta分析，結(jié)果表明治療后ARR較治療前降低約1.13次/年，46%～80%的NMOSD患者經(jīng)MMF治療后達到無復(fù)發(fā)，且治療過程中不良反應(yīng)可接受，嚴重不良反應(yīng)少，停藥率較低，該結(jié)果與本文MMF治療MOGAD的分析結(jié)果類似。

文獻[7]一線治療7例(78%)復(fù)發(fā)，二線治療7例(70%)復(fù)發(fā)，相較本文Meta分析結(jié)果無復(fù)發(fā)率74%，該研究中應(yīng)用MMF治療后復(fù)發(fā)率較高，考慮可能與納入人群均為白人、MOG-IgG持續(xù)陽性及MMF治療劑量差異(具體劑量不詳)等有關(guān)。

Montcuquet等[14]及Ramanathan等[10]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMF與維持量潑尼松同時應(yīng)用比單獨應(yīng)用MMF治療MOGAD更有利于降低復(fù)發(fā)率。而Li S等[16]研究結(jié)果表明單獨使用維持量潑尼松治療MOGAD并不能減少復(fù)發(fā)，其是否與MMF治療有協(xié)同作用尚不能明確，Jurynczyk等[26]及Li Z等[15]的研究認為較長時間的潑尼松維持治療與較低的復(fù)發(fā)風險有關(guān)，上述研究結(jié)果的差異考慮與各研究人群種族差異、年齡差異及潑尼松治療的劑量、時間及樣本量有關(guān)，由于本文納入的研究中關(guān)于激素應(yīng)用的詳細劑量、療程等信息無法提取，也無法進行亞組分析。因此激素的聯(lián)合應(yīng)用是否可增加MMF治療MOGAD的成功率需更嚴格、更大樣本的隨機對照試驗進一步研究。但由于激素長期應(yīng)用產(chǎn)生的副作用較多，臨床上應(yīng)用MMF的同時是否應(yīng)用激素及應(yīng)用的劑量、療程需根據(jù)患兒情況綜合考慮治療方案選擇。

本文納入的研究中顯示的MMF治療的不良反應(yīng)包括中性粒細胞減少、感染、肝功能損害、胃腸道感染等，文獻[11,16]僅4%(3/75)的患者因不良反應(yīng)停止治療，上述不良反應(yīng)停藥后多可逆轉(zhuǎn)，該結(jié)果與Songwisit等[24]對MMF治療NMOSD患者的療效及安全性進行的Meta分析結(jié)果一致(3.9%的患者因不良反應(yīng)停用)。文獻[18]報告了33.3%的患者發(fā)生不良反應(yīng)，考慮可能與該研究中應(yīng)用的MMF劑量較大、納入患者本身的病情有關(guān)。

本文研究結(jié)果提示，MMF用于MOGAD預(yù)防復(fù)發(fā)的治療至少6個月，無復(fù)發(fā)率可達74%，MMF治療后較治療前的ARR下降了1.38次/年，嚴重不良反應(yīng)少，且為口服用藥，依從性相對較高，價格也易于接受，但MMF作為MOGAD預(yù)防復(fù)發(fā)治療的療效及安全性尚有待設(shè)計更好的干預(yù)性研究結(jié)果證實。