同期頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)聯(lián)合冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后腦灌注改變的相關(guān)分析

韓蕓峰 侯超凡 王濤 徐慧敏 袁慧書 楊軍 趙鴻 凌云鵬

隨著我國(guó)居民老齡化逐漸加重，頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)病率逐年增高。該病的病理基礎(chǔ)多為動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化是一種全身性疾病，頸動(dòng)脈狹窄常合并冠狀動(dòng)脈狹窄，兩者之間存在高度正相關(guān)[1]。對(duì)于符合手術(shù)適應(yīng)證的頸動(dòng)脈狹窄合并冠狀動(dòng)脈狹窄的患者，同期頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)(carotid endarterectomy,CEA)聯(lián)合冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG)是一種較成熟的“腦心同治”手術(shù)方法，手術(shù)目的為改善腦及心臟血流灌注、預(yù)防缺血性腦血管及心血管并發(fā)癥發(fā)生。既往關(guān)于單純頸動(dòng)脈狹窄患者行CEA手術(shù)前后腦灌注改變的研究較多，發(fā)現(xiàn)CEA術(shù)后腦灌注的改變與頸動(dòng)脈狹窄程度、術(shù)前腦灌注水平相關(guān)[2-3]。但對(duì)于頸動(dòng)脈狹窄合并冠狀動(dòng)脈狹窄患者同期行CEA+CABG手術(shù)前后腦灌注改變的研究極少，且缺少腦灌注改變的影響因素研究。本研究擬探討同期CEA+CABG手術(shù)前后腦灌注改變情況，并分析可能的影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析2014年9月至2021年3月于北京大學(xué)第三醫(yī)院行同期CEA+CABG的頸動(dòng)脈狹窄合并冠狀動(dòng)脈狹窄35例患者的臨床資料，其中男32例，女3例；年齡49～79歲，平均(65±7)歲；吸煙史22例(62.9%)，合并高血壓病27例(77.1%)，合并糖尿病者15例(42.9%)。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》原則，已獲得北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理號(hào)：(2020)醫(yī)倫審第(054-02)號(hào)]。所有患者或其家屬對(duì)手術(shù)知情同意并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄，CT血管成像(CTA)提示狹窄率>70%；癥狀性頸動(dòng)脈狹窄，CTA提示狹窄率>50%，狹窄率判斷依據(jù)北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除試驗(yàn)(North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Test,NASCET)標(biāo)準(zhǔn)[4]。(2)經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影明確診斷冠狀動(dòng)脈左主干狹窄率>70%，或三支主要血管狹窄率>50%，且橋血管條件良好。排除放射損傷、外傷、大動(dòng)脈炎等繼發(fā)頸動(dòng)脈狹窄，排除CEA及CABG手術(shù)禁忌證者。

1.2 資料收集

依據(jù)醫(yī)院電子病例系統(tǒng)，回顧性收集所有入組患者的臨床數(shù)據(jù)。

1.2.1基線資料：包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病(收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg[5])、糖尿病(《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6])、心絞痛或心肌梗死病史及心功能分級(jí)[依據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]]，以及有無一過性黑矇或?qū)?cè)肢體無力麻木，抗血小板聚集藥物及降脂藥物服用情況。

1.2.2術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查[8-10]：結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)及既往文獻(xiàn)[8-10]，術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括氮末端B型鈉尿肽前體(正常范圍<450 ng/L)、血清三酰甘油(正常范圍<1.7 mmol/L)、總膽固醇(正常范圍<5.18 mmol/L)、高密度脂蛋白膽固醇(正常范圍>1.04 mmol/L)、低密度脂蛋白膽固醇(正常范圍<3.64 mmol/L)、血清同型半胱氨酸(正常范圍：5～15 μmol/L)以及空腹血糖(正常范圍：3.9～6.1 mmol/L)。

1.2.3術(shù)前影像學(xué)檢查：根據(jù)CTA按照NASCET標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算頸動(dòng)脈狹窄率，狹窄率=(狹窄遠(yuǎn)端的頸動(dòng)脈內(nèi)徑-狹窄處的頸動(dòng)脈最窄內(nèi)徑)/狹窄遠(yuǎn)端的頸動(dòng)脈內(nèi)徑×100%，<50%為輕度狹窄，50%～<70%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄[4]；根據(jù)頸動(dòng)脈超聲，獲得頸動(dòng)脈狹窄處收縮期最大峰值流速(流速<125 cm/s，狹窄率<50%；流速125～<230 cm/s，狹窄率50%～<70%；流速≥230 cm/s，狹窄率≥70%)；根據(jù)超聲心動(dòng)圖獲得左心室射血分?jǐn)?shù)(射血分?jǐn)?shù)≥50%為正常)。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影，獲得冠狀動(dòng)脈狹窄累及分支和狹窄程度。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1手術(shù)策略：為盡量避免二次麻醉可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)以及2次手術(shù)間隔期內(nèi)可能發(fā)生的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，也為縮短住院時(shí)間，采用一次麻醉、同期手術(shù)[1]。神經(jīng)外科醫(yī)師與心臟外科醫(yī)師、麻醉科醫(yī)師術(shù)前討論，明確麻醉方式及術(shù)中注意事項(xiàng)。為縮短手術(shù)和麻醉時(shí)間，并減少心臟外科手術(shù)引起循環(huán)劇烈波動(dòng)進(jìn)而導(dǎo)致腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)，制定先CEA后CABG的手術(shù)順序。

1.3.2手術(shù)過程：常規(guī)全身麻醉術(shù)前準(zhǔn)備，氣管插管全身麻醉滿意后，首先神經(jīng)外科醫(yī)師行顯微鏡下標(biāo)準(zhǔn)式CEA[11]，心臟外科醫(yī)師同時(shí)切取供旁路移植的供體血管，待頸部CEA傷口關(guān)閉后，心臟外科醫(yī)師開胸行非體外循環(huán)下CABG[12]，常規(guī)放置頸部傷口及縱隔引流管引流。術(shù)中采用混合腦氧飽和度監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)腦血流情況，防止發(fā)生腦缺血及高灌注情況。術(shù)后患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，術(shù)后給予普通肝素2 500 IU/6 h，共4次。情況穩(wěn)定后轉(zhuǎn)回普通病房，傷口引流擇期拔除。

1.3.3術(shù)后即刻療效評(píng)價(jià)及隨訪：術(shù)后24 h內(nèi)復(fù)查超聲心動(dòng)圖、頸動(dòng)脈超聲、頭部頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈CTA及頭部CT灌注(CT perfusion,CTP)成像、頭部MRI，觀察術(shù)后頸動(dòng)脈管腔、顱腦灌注改善情況、心功能情況；術(shù)后短期(1周)觀察并發(fā)癥如傷口感染、血腫、聲音嘶啞、腦梗死、腦出血、心肌梗死等發(fā)生情況。

1.4 腦血流灌注的監(jiān)測(cè)

所有患者術(shù)前完善頭部頸動(dòng)脈CTA及頭部CTP成像，選擇雙側(cè)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)為感興趣區(qū)，測(cè)量腦血流量(cerebtal blood flow,CBF)絕對(duì)值，并計(jì)算相對(duì)腦血流量(relative cerebral blood flow,rCBF) ，rCBF=CBF術(shù)側(cè)/CBF對(duì)側(cè)；測(cè)量術(shù)側(cè)手術(shù)前后CBF絕對(duì)值，以CBF變化率(difference ratio of CBF,DRCBF)代表腦灌注變化率，計(jì)算公式：DRCBF=(術(shù)后CBF-術(shù)前CBF)/術(shù)前CBF×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基本資料

35例患者頸動(dòng)脈狹窄率為53%～100%，平均(76±12)%；收縮期峰值流速110～773 cm/s，平均(326±164) cm/s；左心室射血分?jǐn)?shù)為48%～76%，平均(64±8)%；N末端B型鈉尿肽前體為60.9～383.8 ng/L，中位水平為158.5 ng/L；血同型半胱氨酸7.41～68.86 μmol/L，平均(17±7) μmol/L；空腹血糖4.40～14.50 mmol/L，平均(6.2±2.2)mmol/L；血三酰甘油0.63～3.54 mmol/L，平均(1.4±0.7) mmol/L；血總膽固醇1.88～6.13 mmol/L，平均(3.4±0.8) mmol/L；血低密度脂蛋白膽固醇1.02～4.34 mmol/L，平均(2.0±0.7) mmol/L；血高密度脂蛋白膽固醇0.62～1.84 mmol/L，平均(0.9±0.3) mmol/L；術(shù)前術(shù)側(cè)CBF為(19.4±2.2) ml/(100 g·min)，對(duì)側(cè)CBF為(24.4±4.7) ml/(100 g·min)，rCBF 為0.52～1.00，平均0.82±0.17。

2.2 手術(shù)后即刻效果

所有患者術(shù)后頸動(dòng)脈超聲和CTA均顯示斑塊消失、管腔明顯通暢，冠狀動(dòng)脈CTA顯示橋血管通暢。頭部CTP示術(shù)后術(shù)側(cè)CBF為(24.6±2.8)ml/(100 g·min)，對(duì)側(cè)CBF為(28.1±5.7) ml/(100 g·min)；rCBF為0.68～1.35，平均0.90±0.16；與術(shù)前比較，rCBF明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-8.194，P<0.01)；DRCBF為4%～62%，平均(28±14)%。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

1例患者術(shù)后第1天出現(xiàn)聲音嘶啞，保守神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物治療后痊愈；1例患者于術(shù)后第6天發(fā)生椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)供血區(qū)腦干新發(fā)梗死；3例患者術(shù)后常規(guī)復(fù)查頭部MR擴(kuò)散加權(quán)成像，顯示新發(fā)點(diǎn)狀高信號(hào)影，其中1例位于術(shù)側(cè)放射冠，2例位于術(shù)側(cè)額葉皮質(zhì)，但無臨床癥狀，考慮為無癥狀性腦梗死。無患者發(fā)生傷口感染、血腫，無術(shù)后新發(fā)心肌梗死和腦出血發(fā)生。

2.4 DRCBF與各因素的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，DRCBF與頸動(dòng)脈狹窄率呈高度正相關(guān)(r=0.826,P<0.01)，與頸動(dòng)脈收縮期最大峰值流速(r=0.701,P<0.01)、左心室射血分?jǐn)?shù)(r=0.602,P<0.01)、同型半胱氨酸水平(r=0.473,P<0.01)呈正相關(guān)，與術(shù)前rCBF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.421,P<0.01)，與術(shù)前N末端B型鈉尿肽前體(r=0.239,P=0.187)、血清三酰甘油(r=-0.019,P=0.919)、總膽固醇(r=-0.236,P=0.194)、高密度脂蛋白膽固醇(r=-0.110,P=0.548)、低密度脂蛋白膽固醇(r=-0.241,P=0.184)以及空腹血糖(r=-0.120,P=0.513)均無明顯相關(guān)性。

3 討論

同期CEA和CABG是符合手術(shù)指征的頸動(dòng)脈狹窄合并冠狀動(dòng)脈狹窄的重要外科干預(yù)手段[14]。在接受CABG的患者中，6%～8%的患者合并重度頸動(dòng)脈狹窄，而后者可明顯增加CABG圍手術(shù)期卒中風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性分析顯示，同期行CEA和CABG的5 386例患者，圍手術(shù)期卒中或死亡的發(fā)生率為8.2%[17]。已有多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，同期CEA和非體外循環(huán)CABG可降低該類患者圍手術(shù)期發(fā)生卒中或死亡的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。然而，也有研究顯示出不同的結(jié)果。一項(xiàng)在德國(guó)進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)比同期CEA+CABG與單純CABG的圍手術(shù)期卒中及死亡率的差異，結(jié)果顯示，同期CEA+CABG患者術(shù)后30 d內(nèi)卒中及死亡發(fā)生率較單純CABG者高4.5%[20]。一項(xiàng)Meta分析也對(duì)比了同期CEA+CABG與CABG序貫CEA的手術(shù)死亡率、術(shù)后30 d病死率及圍手術(shù)期卒中發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)同期手術(shù)的上述并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[21]。由此可見，針對(duì)同期CEA+CABG圍手術(shù)期卒中發(fā)生情況仍存在爭(zhēng)議，而此類患者圍手術(shù)期腦灌注的改變對(duì)卒中的發(fā)生可能起到關(guān)鍵作用[19]，但影響CEA+CABG術(shù)后腦灌注的因素仍需進(jìn)一步明確。

腦灌注是維持腦組織正常功能的基礎(chǔ)，而頸動(dòng)脈狹窄會(huì)導(dǎo)致腦灌注不足，進(jìn)而可能引起神經(jīng)功能障礙[22-23]。腦灌注影像學(xué)技術(shù)包含CTP成像、MRI灌注成像、正電子或單光子發(fā)射成像等多種技術(shù)方法，而CTP成像由于普及率高、操作簡(jiǎn)便、技術(shù)較為成熟、后處理方便等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用[24]。多項(xiàng)研究均證實(shí)CEA去除斑塊及增生的內(nèi)膜，能顯著改善腦灌注[2,23]。CTP參數(shù)中，CBF指單位時(shí)間內(nèi)通過每100克腦組織的血液量，是反映腦細(xì)胞供血和供氧的直接指標(biāo)。本研究以CBF變化率反映手術(shù)前后腦灌注的改變，結(jié)果顯示術(shù)后腦灌注較術(shù)前明顯改善，且DRCBF與rCBF呈負(fù)相關(guān)，即手術(shù)前術(shù)側(cè)腦血流量越高，術(shù)后腦灌注改善越小。該結(jié)果與既往其他研究結(jié)論基本一致。Ances等[25]研究發(fā)現(xiàn)，頸內(nèi)動(dòng)脈供血區(qū)的術(shù)前rCBF與DRCBF之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.78,P<0.05)，即CEA術(shù)前有較明顯CBF減低的患者術(shù)后的CBF改善更明顯。Yamane等[3]也發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CBF正常的頸動(dòng)脈狹窄患者CEA術(shù)后CBF基本保持不變。這種現(xiàn)象可能與腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制受損有關(guān)，即術(shù)前CBF的減低提示腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能減弱，頸動(dòng)脈狹窄繼發(fā)的腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)已無法滿足正常腦血流，手術(shù)解除頸動(dòng)脈狹窄更能增加CBF。

既往研究結(jié)果顯示，重度頸動(dòng)脈狹窄行CEA術(shù)后，狹窄側(cè)腦灌注明顯改善，狹窄側(cè)的rCBF由術(shù)前0.85±0.18增加至術(shù)后的0.92±0.14(P<0.05)[2]。Warwick等[26]通過建立數(shù)學(xué)有限元模型研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)斑塊長(zhǎng)度為1 cm時(shí)，若狹窄程度由70%增加至80%，腦灌注壓力需增加14 mmHg才能保證腦灌注；當(dāng)斑塊長(zhǎng)度為5 cm、狹窄程度為80%時(shí)，若血細(xì)胞比容從15%增加至40%，沿斑塊的灌注壓下降至35～90 mmHg。由此可見，頸動(dòng)脈狹窄程度、管腔直徑、斑塊長(zhǎng)度及血細(xì)胞比容等是心臟手術(shù)過程中腦灌注的影響因素。本研究結(jié)果也提示，DRCBF與頸動(dòng)脈狹窄率、頸動(dòng)脈收縮期最大峰值流速呈正相關(guān)，說明術(shù)前頸動(dòng)脈狹窄程度越高，術(shù)后腦灌注改善越明顯，但這種改善并不是越高越好。有研究結(jié)果表明，450例頸動(dòng)脈狹窄患者血運(yùn)重建術(shù)后發(fā)生5例高灌注綜合征，其術(shù)前狹窄程度均>90%或局限性閉塞，提示頸動(dòng)脈狹窄血流重建手術(shù)中，術(shù)前嚴(yán)重的頸動(dòng)脈狹窄是術(shù)后高灌注綜合征的危險(xiǎn)因素[27]。另外，心臟的泵血功能也會(huì)直接影響腦灌注。心力衰竭患者由于左心室泵血減弱，會(huì)導(dǎo)致腦組織血氧飽和度下降、腦白質(zhì)缺血、缺氧改變，甚至引起認(rèn)知功能減退[8,28]。本組患者由于冠狀動(dòng)脈狹窄，存在心肌供血不足，可能影響心臟泵血功能，進(jìn)而影響腦灌注。本研究結(jié)果表明，DRCBF與左心室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，說明術(shù)前心功能越好，術(shù)后腦灌注改善越明顯。

同型半胱氨酸是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥也與老年人群腦灌注減低密切相關(guān)(線性相關(guān)分析示兩者呈明顯負(fù)相關(guān)，r2=0.170,P=0.009)[10]。本組患者的頸動(dòng)脈狹窄及冠狀動(dòng)脈狹窄是動(dòng)脈粥樣硬化累及不同部位血管的表現(xiàn)。相關(guān)性分析結(jié)果提示，術(shù)前同型半胱氨酸水平越高，術(shù)后DRCBF越大。本研究同時(shí)分析了術(shù)前血脂、血糖、血壓等與DRCBF的關(guān)系，但結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性，這與其他研究結(jié)果[9]存在差異，考慮可能為本研究病例數(shù)量較少所致。

綜上所述，同期CEA+CABG術(shù)后腦灌注的改變與術(shù)前頸動(dòng)脈狹窄程度、心功能密切相關(guān)。隨著“腦心同治”的逐步開展，越來越多的頸動(dòng)脈狹窄合并冠狀動(dòng)脈狹窄的患者將接受同期CEA+CABG，在未來擴(kuò)大研究樣本量、篩查更多可能影響腦灌注的因素，對(duì)于減少圍手術(shù)期并發(fā)癥、改善預(yù)后有一定意義。