乙肝相關(guān)混合型肝細胞癌-膽管癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素

王森，胡雄偉，雷光林，宋彪，洪智賢

（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 肝病外科，北京 100071）

混合型肝細胞癌-膽管癌（combined hepatocellularcholangiocarcinoma，cHCC-CCA）是一種罕見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，約占肝癌的2%～5%[1]。cHCCCCA的臨床表現(xiàn)常與肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）相似，但cHCC-CCA的預(yù)后比肝細胞癌差。目前，手術(shù)切除仍是cHCC-CCA患者首選的治療方法。最近相關(guān)學者提出了可切除 cHCC-CCA患者的預(yù)后評估系統(tǒng)（PECAR）[2]，在此評估系統(tǒng)中，研究者將男性、γGT升高、大血管侵犯和肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可作為預(yù)測復(fù)發(fā)的獨立因素。PECAR評分范圍從0（無風險因素）到4（存在所有風險因素），較為準確的預(yù)測了1～5年復(fù)發(fā)風險，然而，在得出上述結(jié)論之前，仍需要進一步驗證。我中心尤以肝炎相關(guān)的肝癌患者居多，結(jié)合我中心的病例特點，本研究旨在探討乙肝相關(guān)cHCC-CCA患者行根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧分析2016 年1 月至2020 年12 月解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肝病外科共40例乙肝相關(guān)cHCCCCA患者行肝切除術(shù)的患者臨床資料。

納入標準：（1）術(shù)前罹患乙肝；（2）經(jīng)術(shù)后病理學檢查結(jié)果明確診斷為cHCC-CCA；（3）行根治性切除；（4）術(shù)前未行TACE、放療或其他針對腫瘤的治療。排除標準：（1）臨床資料不完整；（2）合并嚴重并發(fā)癥；（3）術(shù)前行輔助治療；（4）姑息性肝切除；（5）圍手術(shù)期死亡及術(shù)后生存＜3個月。

最終納入40例行根治術(shù)的乙肝相關(guān)cHCC-CCA患者，其中男33 例，女7 例，年齡24～79 歲，平均（55.0±11.8）歲，術(shù)前肝功能均為Child-Pugh A級。術(shù)前乙肝病毒載量、腫瘤最大徑、中國肝癌分期方案（China Liver Cancer Staging，CNLC）[3]分期、血清AFP、CA199等指標病例數(shù)詳見表1。

表1 乙肝相關(guān)cHCC-CCA患者中位RFS與臨床特征之間的關(guān)系（n=40）

1.2 手術(shù)治療情況

根據(jù)腫瘤位置及與相應(yīng)管道結(jié)構(gòu)解剖關(guān)系決定手術(shù)切除的范圍及方式。術(shù)中行解剖性肝切除的患者24 例（60%），其中手術(shù)范圍小于3 個段的患者為13例（左外葉切除4例、右后葉切除3例、右前葉切除1例、S5切除2例、S4切除1例、S8切除2例），3個段及以上的患者11例（左半肝切除7例、右半肝切除2例、擴大左半肝切除2例）；非解剖性肝切除患者16名（40%），均行腫瘤局部切除術(shù)。術(shù)中行淋巴結(jié)清掃6例。

1.3 術(shù)后病理情況

根據(jù)術(shù)中探查及常規(guī)病理結(jié)果得知，腫瘤最大徑≥5 cm者22例（55.0%），腫瘤最大徑＜5 cm者18例（45.0%），病理及術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例（2.5%），無淋巴轉(zhuǎn)移者39 例（97.5%），有微血管癌栓M0/M1者16例，微血管癌栓M2者24例。在病理分化方面，有8例（5%）患者病理分化程度為高分化，中分化者30例，低分化有2例（見表1）。

1.4 術(shù)后隨訪

通過術(shù)后門診復(fù)查和電話隨訪相結(jié)合的方式進行隨訪。每2～3個月隨訪1次，以復(fù)發(fā)為終點，了解患者復(fù)發(fā)情況，隨訪截止日期2021年12月31日，隨訪時間1.0～36.3個月，中位隨訪時間12.5個月。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，使用Kaplan-Meier法統(tǒng)計，并以此繪制出生存曲線，運用Log-Rank檢驗對所收集的臨床及病理指標進行單因素篩查，并篩選有統(tǒng)計學意義的因素納入Cox回歸模型來進行多因素分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 乙肝相關(guān)cHCC-CCA患者手術(shù)切除后術(shù)后復(fù)發(fā)情況

截止到2021年12月31日，共有36例（90%）在隨訪期間觀察到腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的中位時間為11.4（7～36）個月。肝內(nèi)復(fù)發(fā)27 例（75.0%），肝外轉(zhuǎn)移包括腹膜、肺、胸壁和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移共9 例（35%）。cHCC-CCA行根治術(shù)后1年、1.5年、2年累積無復(fù)發(fā)生存率分別為37.5%、15.0%和2.5%。

2.2 乙肝相關(guān)cHCC-CCA患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素

單因素分析結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者的微血管癌栓、AFP、CA199、淋巴轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、術(shù)前乙肝病毒載量存在統(tǒng)計學差異（P值均＜0.05），見表1。將這些因素納入Cox多因素分析，結(jié)果顯示微血管癌栓M2型、非解剖性肝切除、術(shù)前乙肝病毒載量＞100 IU/mL，為影響乙肝相關(guān)cHCC-CCA患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 乙肝相關(guān)cHCC-CCA患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析

生存分析結(jié)果顯示，微血管癌栓分型為M0 或M1 的中位無復(fù)發(fā)生存時間為14 個月，微血管癌栓分型為M2型中位無復(fù)發(fā)生存時間為10個月；解剖性肝切除手術(shù)組中位無復(fù)發(fā)生存時間為11.6 個月，非解剖性肝切除手術(shù)組中位無復(fù)發(fā)生存時間為9.2 個月；術(shù)前乙肝病毒載量≤100 IU/mL組中位無復(fù)發(fā)生存時間為14 個月，術(shù)前乙肝病毒載量＞100 IU/mL組中位無復(fù)發(fā)生存時間為10個月，差異均存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖1～3。

圖1 cHCC-CCA患者微血管癌栓M0/M1 vs M2的無復(fù)發(fā)生存曲線

3 討論

2019 年WHO腫瘤分類系統(tǒng)將混合型肝細胞-膽管細胞癌定義為在同一腫瘤中同時存在明確的肝細胞和膽管細胞分化的原發(fā)性肝癌，其不包括碰撞瘤[4]。在cHCC-CCA患者諸多治療方案中，手術(shù)切除仍作為目前首選的治療方案[5]。但其預(yù)后仍較差，根治性切除術(shù)后的5 年生存率據(jù)報道為6.3%～7.9%，1年復(fù)發(fā)率為33.3%～75.2%[6-9]。我們的研究資料顯示，術(shù)后1年、1.5年、2年累積復(fù)發(fā)率分別為62.5%、85.0%和97.5%，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的中位時間為11.4個月。

圖2 cHCC-CCA患者手術(shù)行解剖性肝切除 vs 非解剖性肝切除的無復(fù)發(fā)生存曲線

圖3 cHCC-CCA患者病毒載量≤100 IU/mL vs＞100 IU/mL無復(fù)發(fā)生存曲線

目前，相關(guān)研究已經(jīng)證實，肝硬化程度、腫瘤的數(shù)量、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管受侵、腫瘤分期已經(jīng)認為是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）患者術(shù)后影響無瘤生存率的高危因素[10-14]。我們的研究認為，影響乙肝相關(guān)cHCC-CCA患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素包括微血管癌栓（M0/M1vsM2）、手術(shù)方式（解剖性肝切除vs非解剖性肝切除）、術(shù)前乙肝病毒載量水平（≤100 IU/mLvs＞100 IU/mL）。

MVI是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細胞巢團。腫瘤誘導的新生血管生成、增殖和抑制凋亡是形成血管侵襲的主要誘因[15]。MVI是評估肝癌復(fù)發(fā)風險和選擇治療方案的重要參考依據(jù)[16]，已經(jīng)作為組織病理學常規(guī)檢查的指標。在我們的研究中M2（高危組）復(fù)發(fā)風險顯著高于M0/M1（低危組），這與目前的研究相一致。

解剖性肝切除與非解剖性肝切除均為常用的肝切除技術(shù)，都需要保證有足夠的切緣才能獲得良好的預(yù)后。相較于非解剖性肝切除，解剖性肝切除對于伴有MVI的肝癌病例，雖然總體生存沒有區(qū)別，但局部復(fù)發(fā)率更低[17]。從降低局部復(fù)發(fā)的角度上講，我們的研究支持乙肝相關(guān)cHCC-CCA的患者行解剖性肝切除。

對于HBV感染的肝癌患者，相關(guān)研究表明約有8%～50%的患者會發(fā)生HBV的再激活[18]。核苷類似物抗病毒治療不僅能夠控制基礎(chǔ)肝病，還有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[19]。我們的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前HBV DNA載量較高的患者更容易出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，這可能是因為病毒持續(xù)的復(fù)制會激活肝細胞的致癌通路。因此積極的抗病毒治療顯得尤為重要。需要額外說明的是，在低水平HBV DNA的患者圍手術(shù)期抗病毒治療尤為重要。這是因為手術(shù)治療對于低病毒載量的肝癌患者可能導致HBV的再激活，其總體生存率和無瘤生存率顯著低于無HBV激活的患者。因此對于要進行肝切除術(shù)的患者，抗病毒治療應(yīng)選擇起效快、藥效強、低耐藥的抗病毒藥物。

此次研究中，乙肝相關(guān)cHCC-CCA術(shù)中行淋巴清掃的患者共6例，而術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅1例，考慮到樣本量較少，盡管在單因素分析中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與術(shù)后復(fù)發(fā)呈現(xiàn)相關(guān)性，但尚難以得出有說服力的結(jié)論，且在多因素分析中亦沒有顯示其相關(guān)性。既往有研究證明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能是 cHCC-CCA患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素之一[20]。對于沒有肝外轉(zhuǎn)移的非肝硬化患者，一些學者推薦的手術(shù)方式是肝切除加肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)[21]。然而，術(shù)中行淋巴結(jié)清掃術(shù)在提高總生存率方面的作用仍然存在較大爭議[21-22]。本組病例僅6例術(shù)中施行了淋巴結(jié)清掃，我們認為其原因之一在于，cHCC-CCA患者術(shù)前往往難以明確診斷。如果術(shù)前能明確組織病理學診斷為非典型肝細胞惡性腫瘤的患者，更有可能接受肝門淋巴結(jié)清掃術(shù)。相反，對于懷疑為HCC的患者接受手術(shù)，僅在手術(shù)標本的病理檢查后才被證實為cHCC-CCA的患者，接受淋巴結(jié)清掃的可能性則較小。因此，對于術(shù)前懷疑為非典型HCC的肝癌患者，通過組織病理學診斷和/或聯(lián)合PET-CT檢查可能有助于更好的術(shù)中決策，以最大限度地提高手術(shù)對患者的益處。

綜上所述，微血管癌栓、手術(shù)方式、術(shù)前乙肝病毒載量水平可能是評估乙肝相關(guān)cHCC-CCA術(shù)后預(yù)后的獨立危險因素之。對于對cHCC-CCA施行手術(shù)的患者，我們建議術(shù)中盡可能采用解剖性肝切除的手術(shù)方式；合并乙肝感染，按照指南無論DNA載量如何都應(yīng)給予抗病毒治療；對于存在高復(fù)發(fā)風險的HCC和ICC患者，臨床上已經(jīng)開始探索術(shù)后采取靶免藥物輔助治療以提高患者預(yù)后，但仍未完全達成共識[23-24]。雖然目前還未形成針對cHCC-CCA術(shù)后輔助治療的共識，但在目前的臨床實踐中，已經(jīng)出現(xiàn)了采用靶向藥物作為術(shù)后主要輔助治療預(yù)防復(fù)發(fā)的治療方案，其遠期治療價值尚需要進一步探索。除此之外，因cHCC-CCA患者占比相對較少也阻礙了相關(guān)研究試驗的開展。在未來，滿足這些需求的研究可能取決于多中心聯(lián)合的探索性試驗。