全身免疫炎癥指數(shù)與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病活動(dòng)的相關(guān)性

孫慶利 孫阿萍 傅瑜 樊東升

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是水通道蛋白4抗體(aquaporin 4 antibody，AQP4-Ab)介導(dǎo)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，主要侵犯視神經(jīng)和脊髓[1]，可反復(fù)發(fā)作，體液免疫在其發(fā)病中起重要作用，多種免疫和炎性細(xì)胞參與其中[2-4]。全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)是一種基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)評(píng)估炎癥的一種指標(biāo)，能夠更客觀反映機(jī)體炎性變化。研究結(jié)果顯示SII升高與多種腫瘤[5-6]、冠心病[7]等的預(yù)后相關(guān)，與成人Stills病[8]、白塞病[9]等自身免疫性疾病相關(guān)。NMOSD屬于一種免疫性疾病，易于合并其他自身免疫性疾病[10]。目前尚無(wú)關(guān)于NMOSD與SII關(guān)系的研究。本研究對(duì)NMOSD患者臨床發(fā)發(fā)病與SII的相關(guān)性進(jìn)行探討。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象回顧性分析2015年1月至2020年12月作者醫(yī)院收治的NMOSD患者55例，其中男18例，女37例，年齡15～81歲，平均(48.7±16.4)歲。病程1～42年，中位數(shù)為2年，四分位數(shù)間距為4年?；颊甙l(fā)作次數(shù)1～8次，平均(2.34±1.67)次，臨床發(fā)作時(shí)擴(kuò)展傷殘狀態(tài)評(píng)分(expanded disability status score，EDSS)評(píng)分為1.5～8.0分，平均(3.70±1.58)分。對(duì)44例患者進(jìn)行了隨訪(恢復(fù)期)，其中男13例，女31例，年齡21～80歲，平均(49.2±16.4)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年國(guó)際NMO診斷小組制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；(2)疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)前1個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙者；(2)合并惡性腫瘤、外傷、自身免疫性疾病活動(dòng)期的患者；(3)近期感染及發(fā)熱；(4)妊娠。根據(jù)AQP4-Ab情況將患者分為AQP4-Ab陽(yáng)性組和陰性組。

另收集同期作者醫(yī)院門(mén)診健康體檢者100名為對(duì)照組，其中男36名，女64名，年齡25～80歲，平均(46.5±15.7)歲。NMOSD患者發(fā)作期、恢復(fù)期及對(duì)照組間性別構(gòu)成、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 方法收集患者臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)資料。臨床資料包括性別、年齡、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、臨床發(fā)作或復(fù)發(fā)時(shí)EDSS評(píng)分等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)及血清AQP4-Ab(以患者出現(xiàn)首發(fā)臨床癥狀或臨床復(fù)發(fā)1周內(nèi)采集血液，患者未開(kāi)始使用激素治療)。按下列公式計(jì)算SII：SII=外周血小板計(jì)數(shù)(×109/L)×中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(×109/L)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值(×109/L)[11]。其中44例NMOSD患者進(jìn)行了隨訪，于急性發(fā)作后6個(gè)月復(fù)查血常規(guī)。同時(shí)收集對(duì)照組性別、年齡及血常規(guī)檢查結(jié)果等信息。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)間比較采用方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；根據(jù)受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)評(píng)估SII在判斷疾病活動(dòng)中的診斷價(jià)值。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組炎性指標(biāo)比較

2.1.1NMOSD不同病程與對(duì)照組比較：NMOSD發(fā)作期、恢復(fù)期及對(duì)照組間白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值及SII間比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.01)，血小板計(jì)數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩兩比較顯示，NMOSD患者發(fā)作期白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值及SII高于恢復(fù)期和對(duì)照組(均P<0.01)，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值低于恢復(fù)期(P<0.05)和對(duì)照組(P<0.01)；NMOSD患者恢復(fù)期白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值及SII與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 各組血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)及SII比較

2.1.2AQP4-Ab陽(yáng)性和陰性患者間比較：NMOSD發(fā)作期55例患者中，AQP4-Ab陽(yáng)性36例(65.45%)，陰性19例。AQP4-Ab陽(yáng)性患者男性比例低于AQP4-Ab陰性患者(P<0.01)。兩組患者發(fā)作期白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血小板計(jì)數(shù)和SII比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

表2 AQP4-Ab陽(yáng)性與陰性NMOSD患者發(fā)作期血常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)及SII比較

2.2 ROC分析對(duì)55例發(fā)作期與44例恢復(fù)期NMOSD患者進(jìn)行ROC分析顯示，SII判斷NMOSD患者是否處于發(fā)作期的AUC為0.682(P=0.002，95%CI：0.577～0.787)。具體結(jié)果見(jiàn)圖1。

注：SII：全身免疫炎癥指數(shù)；NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

3 討論

研究表明，免疫炎癥在NMOSD的發(fā)病過(guò)程中起重要作用，中性粒細(xì)胞參與其中[2，12-13]。針對(duì)NMO-IgG誘導(dǎo)的動(dòng)物模型研究顯示，中性粒細(xì)胞增高會(huì)加重組織損傷，而消除中性粒細(xì)胞可改善組織損傷[2，14]，表明中性粒細(xì)胞在NMOSD病灶形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。既往研究結(jié)果顯示，使用粒細(xì)胞集落刺激因子可導(dǎo)致NMOSD患者首次發(fā)作，間接證實(shí)了中性粒細(xì)胞在NMOSD的致病中發(fā)揮作用[15]。中性粒細(xì)胞在疾病早期即參與了NMOSD的發(fā)病，在發(fā)病數(shù)小時(shí)即侵入NMOSD病灶[2，16]。本研究結(jié)果顯示，NMOSD患者發(fā)作期中性粒細(xì)胞絕對(duì)值顯著高于恢復(fù)期及對(duì)照組，從側(cè)面提示中性粒細(xì)胞在NMOSD發(fā)病期發(fā)揮一定作用，與NMOSD發(fā)病的病理生理過(guò)程一致。因此，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡，阻斷其介導(dǎo)的持續(xù)性炎癥損害，可能是NMOSD的治療方向[17]。

外周血淋巴細(xì)胞主要由T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞組成?，F(xiàn)有研究顯示，NMOSD的發(fā)病與T淋巴細(xì)胞[3]、B淋巴細(xì)胞[4，18]及自然殺傷細(xì)胞[19]均有關(guān)，這些淋巴細(xì)胞有促進(jìn)炎癥或抑制炎癥的作用。本研究顯示NMOSD患者發(fā)病時(shí)外周血中淋巴細(xì)胞絕對(duì)值顯著降低，可能與淋巴細(xì)胞參與NMOSD的發(fā)病有關(guān)。

血常規(guī)檢查檢測(cè)成本低，易于獲得，是臨床上最常用的一種血液檢查，包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等指標(biāo)。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的數(shù)量變化可反映患者體內(nèi)炎癥變化的基本情況。發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值上升，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值減少，SII可同時(shí)反映兩者的變化。本研究結(jié)果顯示，NMOSD患者發(fā)病期中性粒細(xì)胞絕對(duì)值顯著上升，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值顯著降低，血小板計(jì)數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)變化，從而導(dǎo)致SII顯著增高。SII升高往往提示炎性反應(yīng)增強(qiáng)，免疫反應(yīng)減弱[11]。本研究結(jié)果顯示，NMOSD患者發(fā)作期SII值顯著高于恢復(fù)期，ROC曲線顯示SII值升高對(duì)判斷NMOSD患者是否處于發(fā)作期有一定價(jià)值，與NMOSD患者炎性活動(dòng)有一定關(guān)系；AQP4-Ab是否陽(yáng)性與NMOSD患者SII值無(wú)相關(guān)性。目前有關(guān)AQP4-Ab與SII的確切關(guān)系需要更多病例及多中心的研究證實(shí)。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示NMOSD患者發(fā)作期SII明顯升高，SII升高可能與NMOSD患者炎性活動(dòng)有關(guān)，提示SII可作為NMOSD患者發(fā)病期疾病活動(dòng)的外周生物標(biāo)記之一，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。但由于本研究樣本數(shù)相對(duì)較少，未考慮基礎(chǔ)用藥對(duì)SII的影響，因此有關(guān)SII與NMOSD患者炎性活動(dòng)的確切關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。