復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者疲勞的發(fā)生率及相關因素

劉軍軍 袁心崧 董云 陸兆敏 劉楊 王微 張麗花 張作念 王志曄 劉澤梅

多發(fā)性硬化(MS)是一種影響中樞神經系統(tǒng)的自身免疫性脫髓鞘性疾病，通常發(fā)生于成年早期，被認為是導致青壯年殘疾的最常見神經系統(tǒng)疾病[1]。MS病因不明，復發(fā)-緩解型MS(relapsing remitting MS，RRMS)是其最為常見的臨床亞型，約占85%，其特點是復發(fā)期之后部分或完全緩解，可殘留一定程度的情緒障礙、認知障礙及性功能障礙，嚴重者可導致軀體殘疾[2-3]。在RRMS患者的所有癥狀中，疲勞被認為是最具致殘性的癥狀之一，可對個體的日常工作、社會交往和家庭生活產生重大負面影響，導致生活質量的持續(xù)下降[4]。疲勞癥狀一般出現(xiàn)在RRMS患者局灶性神經系統(tǒng)癥狀之前，并在發(fā)作結束后還可能會長時間持續(xù)存在。有研究報道，MS患者疲勞的發(fā)生率約為50%～90%[5]，這與個體的心理狀態(tài)、社會關系、個人信仰以及個人與環(huán)境的互動等多個方面的因素相關。目前國內尚缺乏針對RRMS患者疲勞癥狀的研究。本研究分析了RRMS患者疲勞癥狀的發(fā)生率及其相關危險因素，并探討其可能的發(fā)生機制，旨在為疲勞癥狀的有效管理提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象收集2018年8月至2021年7月南京梅山醫(yī)院神經內科門診招募的RRMS患者80例，其中男性38例，女性42例，年齡22～67歲，平均(42.5±8.9)歲；病程中位數(shù)9.5年，四分位數(shù)間距為9.0年；擴展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale，EDSS)中位數(shù)3.0分，四分位數(shù)間距為3.0分。由2位高年資神經內科醫(yī)師進行診斷。入組標準：(1)年齡≥18歲，漢族；(2)符合2017年修訂版McDonald標準中有關RRMS的診斷標準[6]；(3)患者或家屬簽署書面知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重的肝腎功能不全、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、惡性腫瘤及酒精和物質濫用；(2)孕產期婦女；(3)嚴重精神心理疾病、癡呆或精神發(fā)育遲滯。根據(jù)患者是否有疲勞癥狀，將患者分為疲勞組(n=39)和非疲勞組(n=41)。本研究經南京梅山醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1一般資料收集：以自編問卷方式收集患者的年齡、性別和病程等一般資料。

1.2.2疲勞評估：采用疲勞影響量表修訂版(the modified fatigue impact scale，MFIS)評估1個月內患者自我感覺的疲勞癥狀[7]。MFIS共21個條目，包括認知功能(10項)、軀體功能(9項)和心理社會功能(2項)3個分量表，采用Likert 5級評分，按照癥狀出現(xiàn)的頻率分別賦值，0分為“無”，1分為“很少出現(xiàn)”，2分為“有時出現(xiàn)”，3分為“經常出現(xiàn)”，4分為“幾乎總是”。MFIS總得分0～84分，分數(shù)越高表示疲勞程度越重。MFIS總分≥38分時提示患者存在疲勞狀態(tài)。該量表內部一致性Cronbach’s α系數(shù)為0.98[8]。

1.2.3抑郁癥狀評估：采用貝克抑郁量表第2 版中文版(Beck depression inventory-Ⅱ，BDI-Ⅱ)評估患者近2周的抑郁癥狀。BDI-Ⅱ由21個條目組成，用于評估患者的情感、認知和軀體癥狀，每個條目采用0～3分的4 級評分，0分為“無”，1分為“輕度”，2分為“中度”，3分為“重度”。BDI-Ⅱ總得分0～63分，得分越高提示抑郁癥狀的程度越重。BDI-Ⅱ總得分>13分為抑郁。該量表內部一致性Cronbach’s α系數(shù)為0.94[9]。

1.2.4神經系統(tǒng)損傷程度評價：采用EDSS[10]評估患者的神經系統(tǒng)損傷程度。EDSS評分為0～10分，0分表示正常，得分越高提示神經功能缺損程度越重。

1.2.5健康相關的生命質量評估：采用健康狀況調查問卷(the short-form-36 health survey，SF-36)[11]評估患者健康相關的生命質量。該問卷共有36個條目，包括軀體健康和精神健康兩個維度，軀體健康包括軀體功能、軀體健康所致的角色限制、軀體疼痛及總體健康感4個分量表；精神健康包括生命活力和社交功能、情感問題所致的角色受限和心理健康4個維度。每個維度條目計算總分后，再換算為0～100的標準分。軀體健康4個分量表標準分之和為軀體健康總評分，精神健康4個分量表標準分之和為精神健康總評分。評分越高則表示健康相關的生命質量越高，功能狀況越好。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，采用Kolmogorov-Smirnov法對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；采用二元多因素Logistics回歸分析RRMS患者發(fā)生疲勞的影響因素。取α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征比較疲勞組抑郁的比例高于非疲勞組(P<0.01)，疲勞組軀體健康總評分與精神健康總評均低于非疲勞組(均P<0.01)；而兩組間年齡、性別構成、病程和EDSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。結果見表1。

表1 疲勞組與非疲勞組RRMS患者臨床資料比較

2.2 RRMS患者疲勞相關影響因素分析以是否發(fā)生疲勞為因變量(疲勞=1，無疲勞=0)，以性別(男=1，女=2)、年齡以及單因素分析中P<0.1的因素為自變量(抑郁=1，無抑郁=0)，二元多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡、軀體健康總評分、精神健康總評分均與疲勞呈負關聯(lián)。該模型R2=0.450，NagelkerkeR2=0.600。結果見表2。

表2 二元多因素Logistic回歸分析RRMS患者發(fā)生疲勞的危險因素結果

3 討論

目前我國尚無RRMS患者疲勞發(fā)生率的相關數(shù)據(jù)。本研究收集的80例RRMS患者發(fā)生疲勞39例，其發(fā)生率為48.8%。Calabrese等[12]分析152例RRMS患者發(fā)現(xiàn)，疲勞的發(fā)生率為46.6%，紋狀體-丘腦-額葉皮質通路中發(fā)生的神經退行性過程與RRMS的疲勞癥狀之間存在關聯(lián)。Cavallari等[13]對66例RRMS患者進行研究，結果發(fā)現(xiàn)疲勞的發(fā)生率為24.2%，進一步根據(jù)EDSS評分分層分析顯示，EDSS評分≥3分患者疲勞發(fā)生率為45.5%(15/33)，而EDSS評分<3分組者其發(fā)生率為3.0%(1/33)，校正患者病情后，此研究結果與本文結果一致。Dinoto等[14]對EDSS平均為1分的44例RRMS患者進行研究發(fā)現(xiàn)其疲勞癥狀的發(fā)生率為20.5%(9/44)。另外，F(xiàn)iest等[15]在加拿大4個省份進行的一項多中心研究結果顯示，MS患者的疲勞癥狀發(fā)生率為78.2%，遠高于本研究，主要原因可能為：Fiest等研究納入的患者除RRMS外，還包括了繼發(fā)進展型以及原發(fā)進展型MS，而后兩者疲勞的發(fā)生率可分別高達86.7%和88.5%。上述研究提示病情嚴重程度及MS亞型等因素可能是疲勞發(fā)生的影響因素，將來有必要對相關的病理機制進行更為深入的研究。

本研究二元多因素Logistic回歸分析結果顯示，RRMS患者年齡與疲勞呈負性關聯(lián)，這與既往國內外多項研究結果不一致。Conway等[16]研究認為，MS由RRMS進展為繼發(fā)進展型大約需要18年時間，患者出現(xiàn)的殘疾是由于病情反復發(fā)作對中樞神經系統(tǒng)造成積累損害所導致，年齡越大、發(fā)作次數(shù)越多患者殘疾越嚴重。亦有研究結果顯示，近年來MS進行性加重的自然病程正在得到改善[17]，這可能跟多方面原因有關。國內夏斌等[18]研究結果顯示，大部分RRMS患者病后5年預后良好，日常生活能力未受損害，生活質量也未受影響，年齡與神經功能殘疾無關，中樞神經系統(tǒng)反復局灶性炎性反應和進行性變性之間存在分離現(xiàn)象。此外，MS的診斷經歷了從Schumacher等[19]到Poser等[20]再到McDonald等[21]標準的發(fā)展過程，其診斷從基于中樞神經系統(tǒng)兩個或多個部位至少兩次復發(fā)，到現(xiàn)在可通過一次復發(fā)和一次MRI檢查來診斷，使MS的診斷時間明顯縮短，提高了患者的早期診治率，進而改善患者預后，這種由于診斷標準的改變而引起的患病人群特征的變化被稱為“Will-Rogers現(xiàn)象”。疾病修飾治療[22](disease-modifying treatments)有助于改善MS患者的自然病程。與安慰劑組比較，干擾素治療可使MS的年復發(fā)率減少了30%[23]，最新的疾病修飾治療藥物能減少約70%以上的年復發(fā)率[24]。還有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D補充劑、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑抗抑郁藥如帕羅西汀的使用均有助于改善疲勞癥狀[25-26]。此外，國外一項研究[27]結果顯示，早年起病的MS患者預后明顯優(yōu)于晚年起者，較長的病史并不意味著較差的臨床不良結局，這也可能是本研究結果顯示的年齡跟疲勞癥狀之間呈負性相關的原因之一。

MS是一種影響中樞神經系統(tǒng)的炎癥性疾病，可導致大腦和脊髓中神經細胞的髓鞘受損，進而產生身體體征和癥狀，甚至還可導致情緒障礙，影響患者的生活質量[28]。本研究結果顯示，RRMS患者疲勞癥狀與健康狀況調查問卷(SF-36)的軀體健康總評分和精神健康總評分呈負關聯(lián)，這與既往多項研究結果相一致，當將軀體健康總評分和精神健康總評分變量引入多因素回歸模型之后，抑郁與疲勞之間不再具有統(tǒng)計學相關性。多項研究結果顯示[29-31]，MS患者疲勞癥狀與生活質量相關的軀體健康和精神健康密切相關，疲勞癥狀可影響患者的軀體功能、心理健康以及社交功能，導致其社會角色功能受限，加重患者家庭和本人生活質量；而軀體疼痛癥狀反過來也會加重患者的疲勞狀態(tài)。近來一項系統(tǒng)性綜述結果支持以上觀點，通過治療抑郁癥狀可緩解疲勞，進而增加了MS患者的體力活動，提示適當?shù)那榫w管理有助于改善MS患者的疲勞癥狀和軀體功能[32]。鑒于MS患者疲勞癥狀、軀體健康和精神健康之間存在復雜的互動關聯(lián)，更好地理解與疲勞相關的這些多維度的相關因素將有助于臨床醫(yī)生為 MS 患者確定更好的治療方案。

綜上所述，本研究結果顯示，RRMS患者疲勞癥狀的發(fā)生率較高，年齡、軀體健康狀況和精神健康狀況是RRMS患者疲勞發(fā)生的獨立危險因素。由于本研究為橫斷面研究，樣本量較小，未考慮既往藥物治療情況以及某些神經內分泌因素(如甲狀腺素水平與疲勞關系密切)等的影響，因此有關RRMS患者疲勞發(fā)生的確切影響因素尚需進一步研究驗證。