Ⅰ型單純皰疹病毒性腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎1例報告并文獻復習

劉亞娜，孟永勝，張喜豐，石 宏

(開封市中心醫(yī)院兒科，河南 開封 475000)

單純皰疹病毒感染后引發(fā)的腦炎多為散發(fā)的重癥腦炎，病死率高，預后差，即使給予充分的抗病毒治療，腦脊液中的病原體為陰性，仍有25%～35%的兒童會復發(fā)或出現(xiàn)一些慢性神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀[1]。如復發(fā)患者的腦脊液中檢測到抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體，可命名為抗NMDAR腦炎，泛指自身免疫性腦炎?？筃MDAR腦炎產(chǎn)生與腫瘤有關，兒童與成人相比，腫瘤發(fā)生率低[2-3]，近期國內(nèi)才陸續(xù)報道單純皰疹病毒腦炎后繼發(fā)抗NMDAR腦炎相關病例的臨床特點[1,4]。但單純皰疹病毒感染致急性腦脊髓炎后繼發(fā)抗NMDAR腦炎報道病例少。嬰兒因不能配合查體，甚至不能表達語言，需要仔細觀察患兒表情、意識、運動發(fā)育等判斷疾病。本文報告1例Ⅰ型單純皰疹病毒性腦炎繼發(fā)抗NMDAR腦炎患兒，患兒年齡小，病灶范圍大，累及多腦葉、腦干，甚至脊髓，其診治過程如下。

1 臨床資料

患兒，女，8個月，體重7 kg，既往史及個人史無特殊，無家族史，2021年8月8日因“口腔潰瘍5 d，右側肢體活動障礙5 h，發(fā)熱1 h”入住某兒童醫(yī)院治療，入院前6 d接種疫苗(麻腮風、乙腦)，入院前1 d 從床上跌落地面，枕部著地，入院后反復發(fā)熱、肢體障礙、抽搐，繼之表情淡漠，時有凝視，吞咽功能受損，不會抬頭，不會坐，不會翻身，不會爬，右上肢肌力Ⅳ級，左上肢Ⅳ-級，雙下肢肌力Ⅲ+級。行顱腦及頸胸段脊髓磁共振成像(MRI)+彌散加權成像(DWI)：1)左額頂區(qū)片狀稍長T1長T2信號，F(xiàn)LAIR高信號，DWI高信號，考慮腦炎；2)雙側腦室三角區(qū)小片狀稍長T1長T2信號，F(xiàn)LAIR高信號；3)頸段脊髓增粗，內(nèi)可見斑片狀長T1長T2信號，考慮脊髓炎。24 h腦電圖：背景電活動顯示各導以低-中幅4～6 Hz的θ節(jié)律為主，雙側基本對稱未見病理波發(fā)放。腦脊液檢查：腦脊液總蛋白0.42 g·L-1，腺苷脫氨酶0.51 U·L-1，乳酸2.15 mmol·L-1，葡萄糖3.62 mmol·L-1，氯113 mmol·L-1，無色、透明，蛋白定性為陰性，白細胞49×106L-1，單個核細胞數(shù)40×106L-1，多個核細胞數(shù)9×106L-1，單個核細胞百分比81.6%，多個核細胞百分比18.4%。院外查腦脊液病原微生物高通量基因檢測：人類皰疹病毒Ⅰ型。遺傳學檢查未見明顯異常。診斷為“單純皰疹病毒性腦炎、腦干腦炎、脊髓炎”等。予阿昔洛韋抗病毒及甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊、人血丙種球蛋白封閉抗體等對癥治療。經(jīng)治療，患兒體溫正常，時有凝視，表情淡漠，吞咽功能障礙，不會抬頭，不會獨坐，不會翻身，右上肢肌力Ⅳ級，左上肢Ⅳ-級，雙下肢肌力Ⅲ+級。臨床癥狀好轉后于2021年8月29日出院，繼續(xù)口服甲鈷胺片(0.5 mg·次-1，3次·日-1)、醋酸潑尼松片(10 mg·次-1，1次·日-1)，轉至該院康復科行康復治療。9月3日患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰38.5 ℃，予“頭孢類藥物、炎琥寧”等輸液治療3 d，體溫仍有反復。

患兒于2021年9月10日轉至開封市中心醫(yī)院兒科就診，入院后仍反復發(fā)熱，熱峰39.0 ℃，予退熱藥物后體溫波動在37.3～38.8 ℃，時有凝視，持續(xù)右側固定，表情淡漠、對外界刺激無反應，吞咽功能于入院第3天消失，入院第2天逐漸處于強直狀態(tài)，眼球運動減弱，角膜反射減弱，腹壁反射減弱，髕陣攣、踝陣攣陽性，膝反射、踝反射、肱二頭肌、肱三頭肌反射亢進，右側Babinski征陽性。查頭顱CT示：雙側丘腦、基底節(jié)、雙側額頂區(qū)多發(fā)斑點、斑片狀低密度區(qū)，部分邊緣模糊，CT值約7～18 HU，部分病變邊緣及皮層見斑點狀、條狀高密度影，CT值約54 HU，局部腦溝裂增寬。復查頭顱及頸胸腰脊髓MRA+DWI：胼胝體體部、腦橋、雙側丘腦、雙側基底節(jié)、雙側放射冠、雙側半卵圓中心、雙側額頂葉多發(fā)斑點、斑片及片狀長T1長T2信號，壓水像部分呈稍高信號、部分呈低信號；T1WI示左側基底節(jié)及雙側額頂葉斑片狀、條狀高信號；DWI未見異常高信號，局部腦溝、腦裂、腦池增寬加深，頸髓及上段胸髓略增粗、信號略增高；余未見異常。腦電圖：可見大量δ波。原發(fā)病灶病變部位好轉，有新發(fā)病灶，脊髓病變范圍擴大。復查腦脊液：腦脊液常規(guī)及生化未見異常，單純皰疹病毒抗體陰性，寡克隆蛋白(-)。血液和腦脊液標本外送至杭州歐蒙未一醫(yī)學檢驗實驗室檢查，結果示血液及腦脊液中抗NMDAR抗體弱陽性，考慮自身免疫性腦炎。行腫瘤篩查，結果未見異常。

入院第4天給予甲潑尼龍琥珀酸鈉(20 mg·kg-1)沖擊治療及人血丙種球蛋白(1 g·kg-1)封閉抗體，阿昔洛韋抗病毒，鼠神經(jīng)生長因子營養(yǎng)保護修復神經(jīng)元，納洛酮改善大腦神經(jīng)功能等對癥治療，體溫逐漸好轉，在37.2 ℃上下波動；甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療3 d后患兒表情開始豐富，開始減量至10 mg·kg-1，出現(xiàn)體溫波動、抽搐，熱峰38.4 ℃，加用丙戊酸鈉口服，復查頭顱+頸胸腰脊髓MRI+DWI，較入院時變化不明顯，甲潑尼龍琥珀酸鈉恢復劑量至20 mg·kg-1，吸吮能力及吞咽反射逐漸恢復，對外界聲音出現(xiàn)反應，時有哭鬧；甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療7 d后，體溫仍有波動，但熱峰降至37.6 ℃，可逗笑，劑量減至15 mg·kg-1·d-1；每3 d 減量5 mg·kg-1·d-1；入院第19天，體溫恢復正常；直至甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈應用15 d后調(diào)整為口服潑尼松(2 mg·kg-1·d-1)，行高壓氧治療。

10月12日出院時患兒體溫正常，吞咽及吸吮能力正常，隨聲音可追物，可逗笑，表情豐富，未再抽搐；仍不會抬頭、獨坐、翻身、爬，雙側Babinski征陽性，左上肢肌力Ⅱ級、右上肢肌力Ⅱ+級、雙下肢肌力Ⅲ級、四肢肌張力高，雙側踝陣攣(+)，雙上肢肱二頭肌、肱三頭肌反射亢進，膝反射、跟腱反射亢進。復查頭顱MRI+DWI，與入院時(圖1)比較：腦干病灶吸收消失，雙側基底節(jié)區(qū)病灶吸收、縮小，腦內(nèi)大部分病灶軟化；雙側基底節(jié)見少許條片狀短T1、稍長T2信號影；腦室系統(tǒng)擴大，腦溝、池增寬，提示腦萎縮改變(圖2)。復查腦脊液及血清中抗NMDAR抗體陰性。

A：半卵圓中心DWI序列；B：基底節(jié)、丘腦DWI序列；C：半卵圓中心T2WI序列；D：基底節(jié)、丘腦T2WI序列。雙側半卵圓中心、雙側丘腦、雙側基底節(jié)多發(fā)斑點、斑片及片狀稍長T2信號，局部見斑點樣長T2信號，邊緣較清楚；DWI上述病灶未見明顯彌散受限。圖1 患兒入院時頭顱MRI+DWI影像學表現(xiàn)(2021-09-11)

A：半卵圓中心DWI序列；B：基底節(jié)、丘腦DWI序列；C：半卵圓中心T2WI序列；D：基底節(jié)、丘腦T2WI序列。雙側額頂葉腦溝裂增寬加深，雙側外側裂增寬，腦室系統(tǒng)擴大，提示腦萎縮改變。圖2 患兒出院時(治療1個月后)頭顱MRI+DWI影像學表現(xiàn)

出院3個月后隨訪，患兒在康復治療中，可抬頭，不會獨坐、不會爬、不會翻身、不會喊爸爸媽媽，因患兒不配合，家長未再繼續(xù)復查頭顱MRI+DWI。

2 討論

單純皰疹病毒(HSV)為DNA病毒，分為HSV-1和HSV-2兩種類型，HSV-1感染多為嘴、唇、軀體上部，HSV-2感染多為生殖器部位、軀體下部，兩者有50%同源性，生殖器部位也可有HSV-1感染[5]。感染所致的單純皰疹病毒性腦炎(HSE)，是散發(fā)的，具有較高的發(fā)病率和致死率。HSV-1感染引起腦炎可見于各年齡段，但HSV-2引起腦炎局限于新生兒。HSE患兒其腦組織的破壞范圍更廣泛，尤其是頂葉、腦室旁以及丘腦，甚至腦干受累[6-7]，可出現(xiàn)腦結構破壞，導致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[8]。本例患兒發(fā)病前有口腔皰疹病史，院外查腦脊液病原微生物高通量基因檢測提示Ⅰ型單純皰疹病毒感染，明確病原為HSV-1。治療以阿昔洛韋作為首選藥物，阿昔洛韋作為核苷類抗HSV藥物，本身沒有直接抗病毒活性，進入體內(nèi)通過干擾單純皰疹DNA聚合酶的形成而起到抑制作用，可以透過血腦屏障，分布腦脊液中。不同年齡段阿昔洛韋用法不同，英國指南[9]提出3個月～12歲為500 mg·m-2，每8 h 1次，14 d后復查腦脊液，若HSV-DNA陽性則繼續(xù)應用，直至復查腦脊液中HSV-DNA為陰性，復查期間每周1次腰穿監(jiān)測HSV-DNA。

HSE使用阿昔洛韋抗病毒治療后腦脊液中未檢測到病毒DNA，再次出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，應注意自身免疫性腦炎[10-11]。單純皰疹病毒腦炎中約三分之一可引起自身免疫性腦炎，自身免疫性腦炎中約64%為抗NMDAR腦炎[12]?？赡苁菃渭儼捳畈《靖腥旧窠?jīng)元后神經(jīng)元裂解釋放抗原引起免疫反應[13]。HSV繼發(fā)的抗NMDAR腦炎，兒童多以精神癥狀和自主神經(jīng)功能障礙為主[1]，嬰兒因不能表述，不能以精神癥狀為主。故本例患兒再次體溫波動忽略了自身免疫腦病，后逐漸出現(xiàn)吞咽功能消失，強直狀態(tài)，抽搐，腹壁反射減弱，瞳孔對光反應遲鈍。復查頭顱+全脊柱MRI+DWI，原發(fā)灶軟化，因缺乏恢復期影像資料，不能明確是否有新發(fā)病灶。本例患兒首次發(fā)病在某兒童醫(yī)院行頸胸脊髓MRI+DWI示：頸段脊髓增粗，內(nèi)可見斑片狀長T1長T2信號，考慮脊髓炎；病情變化后入本院查頸胸腰脊髓MRI+DWI示頸段及上段胸髓略增粗、信號略增高；因患兒處于強直狀態(tài)，神經(jīng)查體可能欠缺，脊髓病變部位不能明確。目前筆者所認知中，單純皰疹病毒感染引起腦炎很少累及脊髓，國內(nèi)外報道[14-16]累及脊髓病例極少。繼發(fā)性的自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)多樣，早期容易與復發(fā)性單純皰疹病毒性腦炎相混淆，確診需要結合特征性臨床表現(xiàn)、腦脊液和(或)血清抗NMDAR抗體陽性[17]。本例患兒入住本科室后，為明確病因，再次給予腰椎穿刺，腦脊液檢驗結果提示：腦脊液細胞數(shù)正常，生化未見異常，HSV-DNA陰性，腦脊液寡克隆蛋白(-)。外送的血清和腦脊液中抗NMDAR抗體滴度1:10，支持單純皰疹病毒感染致急性腦脊髓炎后繼發(fā)抗NMDAR腦炎。因抗NMDAR腦炎多與腫瘤密切相關，行腫瘤相關檢查，未見異常。

抗NMDAR腦炎一線治療為免疫治療。遵循個體化原則。查閱文獻資料[18]，在兒童多腦葉及脊髓受累時，糖皮質(zhì)激素沖擊治療，4～6周期間逐漸減量，并繼續(xù)口服潑尼松，維持3～6個月，根據(jù)臨床恢復情況逐漸減量。HSV-1引起的播散性疾病伴腦受累的患兒，病變可經(jīng)血液途徑至腦導致腦部彌漫性病變[19]。本例患兒給予甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊(20 mg·kg-1·d-1)及人血丙種球蛋白(1 g·kg-1·d-1)封閉抗體，常規(guī)沖擊治療3 d，體溫好轉，預計減量，體溫波動又明顯、出現(xiàn)抽搐，借鑒上述文獻資料用藥經(jīng)驗，結合患兒家庭經(jīng)濟情況，停用人血丙種球蛋白，延長甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療的時間，由3 d延至7 d，后每3 d減量5 mg·kg-1·d-1，直至口服醋酸潑尼松片(2 mg·kg-1·d-1)，3個月逐漸減停。本例患兒首次發(fā)病時從沖擊治療口服潑尼松維持，近1個月，速度較快，可能考慮不良反應?？祻椭委煏r吞咽功能尚未恢復、表情淡漠、肌張力高。有研究[20]指出HSE患者在充分的抗病毒治療中使用皮質(zhì)類固醇不僅安全還能減少預后不良的概率，但不能降低繼發(fā)的自身免疫反應。目前缺少感染后抗NMDAR腦炎的具體治療方案，相關報道極少。本例患兒經(jīng)免疫治療，體溫正常，吞咽功能完全恢復，表情豐富，強直狀態(tài)消失，瞳孔對光反應靈敏，勉強可抬頭。大劑量糖皮質(zhì)激素長時間應用的不良反應：骨質(zhì)疏松和股骨頭壞死，及時給予補充維生素D及鈣劑。

患兒發(fā)病期間出現(xiàn)抽搐，首次外院治療時在重癥監(jiān)護室，抽搐過程家屬不能詳細表達，在本院時表現(xiàn)為失神性發(fā)作，持續(xù)數(shù)十秒，腦電圖以慢波為主，選擇丙戊酸鈉口服溶液(德巴金)口服。丙戊酸鈉為廣譜類的非鎮(zhèn)靜性抗癲癇藥，通過減少興奮介質(zhì)含量提高神經(jīng)元抑制性，同時通過抑制線粒體內(nèi)鈣超載來保障神經(jīng)元內(nèi)的能量代謝，改善認知。給予口服后至出院未見發(fā)作。3個月后隨訪家屬稱未見發(fā)作。

綜上所述，對于單純皰疹病毒感染后損傷多腦葉及腦干甚至脊髓的患兒，免疫治療可適當延長，若短期內(nèi)再次出現(xiàn)精神癥狀及行為異常，應注意自身免疫性腦病，而嬰兒因不能表述，精神癥狀可能忽略，體溫波動時應警惕自身免疫性腦病，盡早給予免疫治療，遵循個體原則，促使神經(jīng)功能及早恢復，改善預后，提高患兒生活質(zhì)量。