以發(fā)熱和顱高壓為主要表現(xiàn)的抗MOG抗體相關(guān)疾病一例

吳雨晴 林柳余 杭海倫 陸杰

1 病例報(bào)告患者女，26歲。因“發(fā)熱，頭痛3周”于2021-9-11入院。入院前20 d出現(xiàn)頭痛，主要為前額部和后頸部酸痛，夜間明顯。3 d后頭痛加重，并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37.6℃左右，伴乏力，納差。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮為“上呼吸道感染”，予以抗病毒、抗生素治療后癥狀無(wú)明顯改善。后于9月4日和8日行2次腰穿腦脊液檢查，結(jié)果顯示：顱內(nèi)壓從210 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)增至440 mmH2O(正常參考值：80～180 mmH2O)，白細(xì)胞數(shù)由170×106/L升至200×106/L(正常參考值：0～8×106/L)，蛋白質(zhì)由0.48 g/L增至0.60 g/L(正常參考值：0.2～0.4 g/L)，余指標(biāo)未見明顯異常。腦脊液病原微生物宏基因組測(cè)序(mNGS；杭州未一醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室)、腦脊液抗酸染色、腦脊液結(jié)核抗體及血結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)(T-SPOT)均未見異常。頭顱MRI和磁共振血管造影(MRA)檢查結(jié)果未見明顯異常。期間患者體溫最高達(dá)38.8℃，給予更昔洛韋、左氧氟沙星及甘露醇輸液治療，癥狀仍無(wú)明顯改善，考慮“結(jié)核性腦膜炎”可能，遂轉(zhuǎn)至我院進(jìn)一步診治。既往無(wú)肝炎、結(jié)核等病史。生育史：3-2-1-2，2019年6月有一次自然流產(chǎn)史。入院查體：體溫38.7℃，意識(shí)清楚，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對(duì)光反射靈敏。四肢肌力、肌張力及腱反射均正常，頸抵抗，頜胸2橫指，Kernig征(-)，Babinski征(-)。血生化檢查：葡萄糖(3.77 mmol/L)、鉀(3.05 mmol/L)、鐵(4.1 μmol/L)、總蛋白(58.9 g/L)水平均降低，其余指標(biāo)未見異常。入院后，患者午后、夜間體溫升高明顯，最高達(dá)39.0℃，頭痛加重。行頭顱MRI+MRA+磁共振靜脈造影(MRV)、頸椎MRI檢查結(jié)果未見明顯異常。9月13日行腰穿腦脊液檢查：腦脊液外觀清亮，壓力500 mmH2O，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)159×106/L(正常參考值：0～8/L)，蛋白質(zhì)0.44 g/L，氯116.3 mmol/L(正常參考值：120.0～130.0 mmol/L)，葡萄糖2.59 mmol/L(正常參考值：2.5～4.4 mmol/L)；病理細(xì)胞學(xué)檢查顯示：白細(xì)胞90個(gè)/μL，中性粒細(xì)胞28%，淋巴細(xì)胞60%，單核細(xì)胞11%，漿細(xì)胞1%，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)呈中度炎癥反應(yīng)，以淋巴細(xì)胞為主，未見隱球菌及異性細(xì)胞；免疫學(xué)未見異常。當(dāng)天下午患者頭痛加重，精神萎靡，睡眠增多，反復(fù)嘔吐，瞳孔縮小，視物不清，考慮“結(jié)核性腦膜炎”不能排除。給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和左氧氟沙星抗結(jié)核治療，同時(shí)加強(qiáng)脫水治療，由于感染源未明，為避免出現(xiàn)感染散播導(dǎo)致病情加重，早期并未給予激素治療。經(jīng)治療，患者9月14日體溫下降，頭痛稍好轉(zhuǎn)。繼續(xù)完善相關(guān)檢查，頭顱磁共振Flair像、T2像及增強(qiáng)檢查均未見明顯異常(圖1)；24 h視頻腦電圖檢查與視覺誘發(fā)電位(VEP)檢查結(jié)果正常；血T-SPOT以及腦脊液結(jié)核抗體、γ-干擾素、腺苷脫氨酶均陰性；血清中神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘三項(xiàng)(CBA法；東南大學(xué)神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)研究所)結(jié)果顯示：抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(MOG-IgG)1∶100。9月17日用預(yù)留血清及腦脊液標(biāo)本交由杭州未一醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室復(fù)測(cè)(TBA+CBA法)自身免疫性腦炎抗體譜，結(jié)果顯示：血清抗MOG-IgG 1∶32，腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體(NMDAR-IgG)1∶1，抗MOG-IgG 1∶1(圖2)。同時(shí)再次對(duì)腦脊液行mNGS復(fù)測(cè)(杭州未一醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室)陰性。最終確診為抗MOG-IgG相關(guān)疾病(MOG-IgG associated disorders，MOGAD)。立即停止抗結(jié)核治療，給予甲強(qiáng)龍500 mg沖擊治療。患者發(fā)熱和頭痛癥狀明顯緩解，體溫逐漸降至正常水平。9月27日復(fù)查腰穿腦脊液檢查：有核細(xì)胞數(shù)20×106個(gè)/L，蛋白質(zhì)、氯化物及葡萄糖均正常；病理細(xì)胞學(xué)示白細(xì)胞41個(gè)/μL，淋巴細(xì)胞96%，單核細(xì)胞4%，提示CNS輕度炎癥，以淋巴細(xì)胞為主，未見隱球菌及異性細(xì)胞。腦脊液和血清IgG寡克隆帶陰性。糖皮質(zhì)激素逐漸遞減至60 mg口服后出院，每?jī)芍苓f減5 mg，并聯(lián)用嗎替麥考酚酯治療(0.5 mg，2次/d)。出院8個(gè)月隨訪時(shí)，患者病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱。血清抗MOG-IgG滴度1∶10，腦脊液MOG-IgG轉(zhuǎn)陰，血清及腦脊液抗NMDAR-IgG轉(zhuǎn)陰。

注：A：T2像未見異常；B：磁共振增強(qiáng)未見異常；C：MRV檢查未見異常

注：MOG-IgG：髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體；A：血清抗MOG-IgG呈陽(yáng)性(CBA法)；B：腦脊液抗MOG-IgG呈陽(yáng)性(CBA法)；C：腦脊液抗MOG-IgG呈陽(yáng)性(TBA法)

2 討論MOGAD是近幾年提出的一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，主要表現(xiàn)為急性播散性腦脊髓炎、視神經(jīng)炎、腦干腦炎、腦膜腦炎、脊髓炎等[1]。目前尚無(wú)統(tǒng)一的MOGAD診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要診斷依據(jù)為：在血清MOG-IgG陽(yáng)性基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床表現(xiàn)和相關(guān)輔助檢查，最大程度尋找亞臨床和免疫學(xué)證據(jù)，并排除其他脫髓鞘疾病[1]。

一般認(rèn)為發(fā)熱多由感染引起，而MOGAD患者出現(xiàn)的發(fā)熱癥狀可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥病變直接相關(guān)，多與前期感染無(wú)關(guān)[2]。由于MOGAD導(dǎo)致的發(fā)熱多在神經(jīng)體征之前出現(xiàn)，且常持續(xù)到開始免疫治療，再加上多伴有明顯的腦脊液細(xì)胞增多現(xiàn)象[2-3]，因此可誤診為感染性疾病而錯(cuò)失進(jìn)行充分免疫抑制劑治療的時(shí)機(jī)[2]。部分MOGAD患者還會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)高壓[1]，但機(jī)制尚不清楚。該例患者顱內(nèi)壓最高達(dá)500 mmH2O，國(guó)內(nèi)外罕有報(bào)道。

MOG-IgG是MOGAD診斷的重要標(biāo)志物，其常與其他神經(jīng)元抗體共存。有研究表明，MOG-IgG常與NMDAR-IgG共存[4]，臨床可表現(xiàn)為抗體重疊綜合征，但這種情況十分罕見。因此對(duì)于抗體共存的患者，應(yīng)結(jié)合其臨床特征，以判斷責(zé)任抗體，明確診斷，避免誤診。有研究發(fā)現(xiàn)MOG-IgG和NMDAR-IgG雙陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)概率會(huì)更高，因此針對(duì)此類患者除急性期給予免疫治療外，還需重視長(zhǎng)療程的免疫治療[4]。此例患者雖出現(xiàn)MOG-IgG和NMDAR-IgG雙陽(yáng)性，但臨床表現(xiàn)更符合MOGAD的無(wú)菌性腦膜型，在首次發(fā)病和隨訪中均未出現(xiàn)抗NMDAR腦炎的典型表現(xiàn)，且經(jīng)糖皮質(zhì)激素沖擊及續(xù)貫長(zhǎng)療程免疫治療后，病情好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定。

需注意的是，該例患者臨床及影像學(xué)表現(xiàn)并不典型，主要表現(xiàn)為無(wú)菌性腦膜炎，屬于MOGAD少見臨床表型中的一類，此類患者累及軟腦膜，表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱及腦膜刺激征，且通常未有直接感染的證據(jù)，早期易誤診為顱內(nèi)感染[5-6]。因此臨床醫(yī)生應(yīng)警惕，切勿忽視MOGAD的罕見表現(xiàn)，如發(fā)熱、頭痛和重度顱內(nèi)高壓等，以免延誤診斷與治療。