基于觀察式行為分析的孤獨癥譜系障礙數(shù)字篩查工具

金衍 馬增慧

1 背景

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一組廣泛性發(fā)育障礙（pervasive developmental disorder，PDD）的合并診斷[1]。ASD的典型特征為出現(xiàn)社會交流障礙與局限性或重復(fù)性行為模式，通常在兒童早期出現(xiàn)并持續(xù)終生。在不同亞組中，僅有3%～27%的ASD患者能夠在成年后獨立自主生活[2，3]，患者及其家庭需要承受經(jīng)濟與心理雙重負擔。目前，全球患病率為1%[4]。在中國，6～12歲兒童的ASD患病率為0.7%[5]，且呈上升趨勢。ASD預(yù)防及干預(yù)已成為全球公共衛(wèi)生工作的重點關(guān)注領(lǐng)域。

ASD在6月齡左右即有所表現(xiàn)[6]，12個月時可做出可靠診斷[7]。由于人類大腦神經(jīng)具有可塑性機制，后天的針對性措施可幫助患兒大腦重回正常發(fā)育軌道，尤其是24月齡內(nèi)兒童，預(yù)后能夠有效改善其在社交、行為、認知及語言能力[8]。由于ASD具有發(fā)展性特質(zhì)和廣泛的流行率，早期識別與篩查是對ASD及時有效干預(yù)的關(guān)鍵前提，達到預(yù)防或延緩病征發(fā)生與發(fā)展的目的。

ASD篩查是指使用標準化工具檢測個體發(fā)育的異常情況，從而識別出存在的患病風(fēng)險的手段。在美國，ASD平均診斷年齡大于4歲，且有27%的ASD兒童在8歲時仍未確診[9]。在我國，平均診斷年齡偏大，早期干預(yù)率低[8]。我國ASD的篩查現(xiàn)狀主要呈現(xiàn)以下特點：①篩查對象群體分布廣泛，有能力進行篩查的專業(yè)機構(gòu)和人員配置較少，且集中于發(fā)達地區(qū)。我國全職兒科精神科醫(yī)生不足500人[10]。在ASD早期識別中，農(nóng)村地區(qū)比城市地區(qū)的家庭平均延遲5個月以上[11]。②篩查工具對場地、設(shè)施及操作人員的專業(yè)性要求高，單次評估時間較長且成本高昂。傳統(tǒng)篩查工具主要分為基于家長報告的問卷訪談和基于兒童互動活動進行的直接觀察，兩者可以獨立使用，也可以組合。雖然大部分篩查工具都提供了免費使用的版本，然而，無論哪種方式，都要求家長帶領(lǐng)兒童到專業(yè)機構(gòu)與專業(yè)操作員進行面對面評估。從父母發(fā)現(xiàn)早期跡象到最終確診ASD歷時可能超過1年[12]。③篩查工具敏感度低增加了二級篩查或診斷成本。39%被轉(zhuǎn)介接受 ASD 診斷評估的兒童并未確診ASD[13]。此外，個體臨床醫(yī)生和跨學(xué)科團隊診斷間的一致性較低，且存在漏診或過度診斷[14]。

綜上，孤獨癥譜系障礙篩查面臨如何在早期（6～18月齡）識別相關(guān)風(fēng)險，以及如何擴大篩查工具的可及性，減少人對特定場景及工具、專業(yè)機構(gòu)及人員的依賴，降低篩查的獲得成本，使更多人能夠盡早得到準確識別與專業(yè)幫助兩個方面的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

近年來，隨著ASD篩查工具的成熟與計算機科學(xué)的發(fā)展，誕生了一批全新的基于觀察式行為評估工具與數(shù)字工具，使ASD篩查可以通過線上方式完成初始評估，成為解決傳統(tǒng)篩查問題的方向。相比單純基于問卷的評估，觀察式行為分析能夠直接針對兒童真實活動進行結(jié)構(gòu)化專業(yè)評估，提升了篩查精度及準確度。如能輔以對兒童發(fā)育歷史的評估及保健醫(yī)生的基本鑒別診斷，在一級保健中心就能夠幫助醫(yī)生做出診斷[15]。國外學(xué)界率先開展研究，實踐了一批數(shù)字篩查工具，取得較大進展。我國在這方面研究較少，僅進行了機器學(xué)習(xí)算法在行為特征分析上的初試[16]。數(shù)字工具方面?zhèn)戎赜诨谛袨樵u估問卷的數(shù)字平臺建設(shè)[17，18]，暫未有基于觀察式行為分析的成熟工具落地。因此，本文將綜述國外已有成熟產(chǎn)品的數(shù)字篩查工具，以供同儕參考，為我國ASD數(shù)字化篩查工具的相關(guān)研究及產(chǎn)品拋磚引玉。

2 基于觀察式行為分析的數(shù)字篩查工具

2.1 概念

2.1.1 觀察式行為分析 ASD目前尚未發(fā)現(xiàn)可以用于診斷的生物標志物，針對ASD的診斷與篩查主要依賴于行為癥狀。孤獨癥譜系的觀察式行為分析（observational behavior analysis）是指經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練的操作員在結(jié)構(gòu)化的活動設(shè)置中誘發(fā)兒童出現(xiàn)特定行為，并對行為進行編碼與注釋。在生命最初幾個月內(nèi)出現(xiàn)的ASD早期行為風(fēng)險標志物（如表1），使觀察式行為分析在生命早期能夠發(fā)現(xiàn)和評估ASD患病風(fēng)險，是應(yīng)對ASD篩查第一個挑戰(zhàn)的主要手段。目前臨床上常用的自閉癥診斷觀察量表(autism diagnostic observation schedule,second edition，ADOS-2)、 (childhood autism rating scale, second edition，CARS-2)、(autism observation scale for infants，AOSI)等，均是基于觀察的行為分析設(shè)計的臨床工具。其中，ADOS系列量表已成為ASD診斷金標準所依賴的重要工具。然而，由于目前的行為分析嚴重依賴操作員的臨床經(jīng)驗，對行為的識別與評估存在很大主觀影響，難以支撐精確的行為標識。在面對群體樣本量較大的社區(qū)篩查診斷、回顧性研究及縱向研究中，操作員需要根據(jù)視頻逐幀處理編碼行為。導(dǎo)致ASD篩查、診斷和相關(guān)研究在現(xiàn)實上面臨困難，使具體工作難以大面積鋪開和推廣。隨著計算機科學(xué)發(fā)展，尤其是機器學(xué)習(xí)算法日益增多，數(shù)字化方法成為研究者克服困難的新方向。

表1 ASD生命早期行為風(fēng)險標志物[19～23]

2.1.2 基于觀察式行為分析的數(shù)字篩查工具 本研究關(guān)注的基于觀察式行為分析的數(shù)字篩查工具是指使用遠程方式替代面對面檢查的應(yīng)用或平臺，其使用的篩查指標來自已通過臨床實證的觀察式行為分析工具，同時，使用自動化方法替代或輔助專業(yè)人員在觀察、標識和評估行為方面的分析工作?；谝陨蠘藴?，共有4個數(shù)字應(yīng)用入選，分別是Canvas dx、Autism & Beyond、ASDetect和VIRSA。

2.2 國外相關(guān)工具的基本特征

總體上看，所有數(shù)字工具都擁有成熟的使用平臺，如Canvas dx和Autism & Beyond已發(fā)布的手機應(yīng)用及網(wǎng)頁，ASDetect和VIRSA的應(yīng)用等，見表2。

表2 基于觀察式行為分析的ASD數(shù)字篩查工具基本特征

Canvas dx使用機器學(xué)習(xí)算法綜合分析兒童活動短視頻、監(jiān)護人問卷和初級保健醫(yī)生問卷得出篩查或診斷結(jié)果，已成為ASD數(shù)字篩查領(lǐng)域首個獲得美國食品藥物管理局（U.S. food and drug administration，F(xiàn)DA）認證的電子診斷工具。Autism & Beyond主要應(yīng)用面部特征識別技術(shù)捕捉兒童在觀看特定視頻時展現(xiàn)的行為特征，結(jié)合問卷對其進行ASD風(fēng)險評估。ASDetect和VIRSA相似，都使用了簡化的行為評估操作，將監(jiān)護人日常觀察的兒童行為特征轉(zhuǎn)換為特定量表分數(shù)后得出評估結(jié)果。二者區(qū)別在于ASDetect的評分為靜態(tài)累計結(jié)果，而VIRSA則使用機器學(xué)習(xí)算法對結(jié)果進行動態(tài)計算。

Canvas dx和ASDetect都采用針對早期行為跡象的全面篩查，其中，Canvas dx使用ADOS-2作為效標參照，而ASDetect則自主研發(fā)了新的指標系統(tǒng)。Autism &Beyond和VIRSA僅注重考察受測者是否達到某些ASD核心異常行為的指標。其中，Autism & Beyond側(cè)重于視覺注意與社會交流，而VIRSA僅考察受測者的社會交流是否存在異常。

2.3 國外相關(guān)工具的實證研究

以上4個數(shù)字工具在成功轉(zhuǎn)化實踐前經(jīng)過了實證研究。考慮到產(chǎn)品成型發(fā)展存在周期與調(diào)整，本文僅納入工具成型后的最新實證結(jié)果，包括實證研究的設(shè)計者、發(fā)表年份、實證樣本量、樣本年齡區(qū)間及反映工具效能的心理測量特性，包括敏感度、特異性、陽性預(yù)測率(positive predictive value，PPV)及陰性預(yù)測率(negative predictive value，NPV)，見表3。所有工具實證研究所使用的樣本量都大于100人，其中Autism & Beyond樣本量最大，為910人。ASDetect樣本量最小，為109人。這兩個工具未報告相關(guān)心理測量特性。Canvas dx和VIRSA報告了完整的心理測量特性。其中，Canvas dx4項指標均高于0.75，敏感度和NPV達到了0.98，這意味著在檢測ASD風(fēng)險人群和排除正常發(fā)育人群方面的能力較好。VIRSA的敏感度和PPV達到1，但特異度和NPV較低，僅有0.19，這意味著能夠較好地識別ASD風(fēng)險人群，但也容易將正常發(fā)育受測者歸入風(fēng)險人群中。

表3 基于觀察式行為分析的ASD數(shù)字篩查工具實證結(jié)果[15，24～26]

3 討論

本文重點關(guān)注了目前基于觀察式行為分析的ASD數(shù)字篩查工具，囊括了工具所依賴的觀察式行為分析的概念、所依賴的ASD生命早期行為指標及工具利用的技術(shù)、應(yīng)用場景和心理測量特性。首先，厘清了ASD早期篩查的緊迫性及其依靠的基本行為觀察技術(shù)。其次，梳理了ASD生命早期可探查的行為指標。最后，對工具的基本信息和實證效能進行了歸納總結(jié)，發(fā)現(xiàn)采用基于現(xiàn)有行為指標體系+家長問卷+初級醫(yī)生問卷的Canvas dx的整體效能最好，已達到臨床診斷標準（獲得FDA認證）。

ASD篩查工具的數(shù)字化已成為現(xiàn)實，甚至已有經(jīng)過臨床認證并獲得國家藥監(jiān)局批準的數(shù)字篩查工具面世。研發(fā)基于觀察式行為分析的數(shù)字篩查工具有以下優(yōu)勢：①簡化傳統(tǒng)篩查程序，減少成本；②經(jīng)實證研究能夠達到標準臨床效力；③實踐中能夠在不受時空地域等條件的限制下短時間內(nèi)完成，監(jiān)護人能夠較快獲得結(jié)果與建議；④使用數(shù)字化評定方法能夠減少操作員主觀標注帶來的誤差，有利于規(guī)范臨床篩查及診斷標準。但目前的綜述也提出了本領(lǐng)域發(fā)展中存在的不足：①相關(guān)工具數(shù)量仍然較少，僅4個工具被納入研究范圍。說明現(xiàn)實應(yīng)用中選擇面較窄。②現(xiàn)有工具使用的行為指標集來自既有標準或自研。針對既有標準的行為指標集，可能存在無法對標臨床診斷的風(fēng)險[27]。針對自研指標集存在效能較低的問題，如VIRSA無法有效識別非ASD風(fēng)險人群。③現(xiàn)有行為指標集常模和算法模型訓(xùn)練集均未有我國研究參與，尚待更多國內(nèi)研究人員、臨床醫(yī)生共同參與相關(guān)工作。

隨著ASD篩查及診斷需求的日益增多與我國相應(yīng)政策的推出，早期篩查將成為ASD防治的重點領(lǐng)域。為推進我國ASD早篩早治工作，幫助患者家庭盡早獲得幫助，同時減緩臨床基礎(chǔ)工作量，應(yīng)考慮將研發(fā)適合中國人群的效能達標的ASD數(shù)字篩查工具提上日程。基于觀察式行為分析的ASD數(shù)字篩查工具作為現(xiàn)有模本，可從此領(lǐng)域切入，使研發(fā)路徑有跡可循，加快我國在ASD數(shù)字篩查研究領(lǐng)域的腳步。