醒腦開(kāi)竅針?lè)?lián)合經(jīng)顱直流電刺激對(duì)慢性意識(shí)障礙患者促醒作用的影響

呂 倩 章 瑋 張 利

伴隨急診救治水平提高，遺留慢性意識(shí)障礙（prolonged disorders of consciousness，pDoC）患者數(shù)量日益增多?，F(xiàn)階段我國(guó)有pDoC 患者70000～100000 例，以每年10 萬(wàn)人次速度增加，累計(jì)醫(yī)療支出達(dá)（300～500）億元[1]，對(duì)患者家庭和社會(huì)均造成沉重的負(fù)擔(dān)。尋找治療pDoC 的有效措施一直是該領(lǐng)域的難點(diǎn)[2-3]，近年來(lái)中醫(yī)治療因其方便、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢(shì)逐漸受到重視，以醒腦開(kāi)竅針?lè)☉?yīng)用最普遍。但研究對(duì)象主要為急性意識(shí)障礙患者，對(duì)pDoC 患者的報(bào)道較少[4-5]。多項(xiàng)研究證明，經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，t-DCS）是具有神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的非侵入性皮質(zhì)刺激技術(shù)，憑借其可調(diào)可控、無(wú)創(chuàng)、便捷等優(yōu)點(diǎn)有望成為臨床上非侵入性神經(jīng)調(diào)控促醒治療的首選[6-8]。因此，t-DCS 的神經(jīng)調(diào)節(jié)功能或可增強(qiáng)醒腦開(kāi)竅針?lè)ǖ拇傩询熜А１狙芯繑M通過(guò)連續(xù)腦電功能檢測(cè)，并結(jié)合相關(guān)量表評(píng)分闡明醒腦開(kāi)竅針?lè)?lián)合t-DCS 治療在促進(jìn)pDoC 患者意識(shí)恢復(fù)中的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2021 年1 月浙江省人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科收治的pDoC 患者60 例。隨機(jī)數(shù)字表法分為t-DCS 組、醒腦開(kāi)竅針刺組（針刺組）和醒腦開(kāi)竅針刺聯(lián)合t-DCS 組（聯(lián)合組），每組20 例。本研究已通過(guò)浙江省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2019KY230）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合Giacino 在2002 年制定的MCS 國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]或Laureys 在2010 年提出的UWS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；（2）病程在28 d 以上；（3）近1 個(gè)月內(nèi)均未使用任何鎮(zhèn)靜藥物或抗癲癇藥物；（4）無(wú)顱骨缺損或顱骨修補(bǔ)；（5）無(wú)明顯腦水腫、無(wú)嚴(yán)重腦萎縮；（6）家屬簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）既往神經(jīng)或精神疾病史；（2）有腦缺血或腦出血病史；（3）有腫瘤病史；（4）生命體征不穩(wěn)定。

2 方 法

2.1 治療方法 t-DCS 組、針刺組和聯(lián)合組均給予常規(guī)促醒治療，包括藥物、語(yǔ)言、聲光刺激、運(yùn)動(dòng)療法和高壓氧治療等。

2.1.2 針刺組 采用醒腦開(kāi)竅針?lè)ㄖ委?，主穴取百?huì)、人中、涌泉（雙）、勞宮（雙）、風(fēng)池（雙）；配穴取印堂、內(nèi)關(guān)、三陰交、十宣、關(guān)元、氣海、太沖。常規(guī)消毒皮膚，采用“華佗牌”無(wú)菌針灸針（蘇州醫(yī)療用品有限公司生產(chǎn)），用提插捻轉(zhuǎn)瀉法強(qiáng)刺激雙側(cè)內(nèi)關(guān)穴，直刺1～1.5 寸，行針1 min；繼用雀啄法刺水溝穴，向鼻中隔方向斜刺0.3～0.5 寸，至眼球濕潤(rùn)或流淚為度；再刺三陰交，沿脛骨后緣與皮膚呈45°角斜刺1～1.5寸，用提插補(bǔ)法，以肢體及手指、抽動(dòng)3 次為度。留針20 min，1 次/d，5 次/周，持續(xù)治療4 周。

2.1.3 t-DCS 組 采用美國(guó)Soterix Medical Low-Intensitive tES 型經(jīng)顱直流電刺激器，4.7 cm×6.7 cm EASYpad 海綿電極。陽(yáng)極刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉背外側(cè)前額皮層區(qū)，根據(jù)國(guó)際腦電圖10/20 系統(tǒng)電極放置法，定位F3，陰極置于對(duì)側(cè)肩部。刺激強(qiáng)度為2 mA，20 min/次，1 次/d，5 次/周，持續(xù)治療4 周。

2.1.4 聯(lián)合組 在t-DCS 治療同時(shí)進(jìn)行醒腦開(kāi)竅針?lè)ù傩阎委?，療程時(shí)間同t-DCS 和針刺組。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 量表評(píng)定 所有患者在入組前后均完成修訂的JFK 昏迷恢復(fù)量表（Coma Recovery Scale-Revised，CRS-R）[11]和格拉斯哥昏迷指數(shù)（Glasgow Coma Scale，GCS）[12]評(píng)定，3 個(gè)月后再進(jìn)行格拉斯哥預(yù)后評(píng)分量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）[13]評(píng)定。所有評(píng)定由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的2 名康復(fù)醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)師共同完成。其中CRS-R 評(píng)定內(nèi)容包括六個(gè)方面：聽(tīng)覺(jué)功能、視覺(jué)功能、運(yùn)動(dòng)功能、言語(yǔ)反應(yīng)、交流和喚醒度，總分為23 分，當(dāng)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分達(dá)到6 分或交流功能評(píng)分達(dá)到3 分時(shí)，認(rèn)為患者達(dá)到脫離最小意識(shí)狀態(tài)（exit minimally conscious state，eMCS），即感知恢復(fù)。GCS 昏迷程度以睜眼、言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)三者分?jǐn)?shù)加總來(lái)評(píng)估。清醒：15 分，輕度（似睡非睡）：13～14 分，中度（淺昏迷）：9～12 分，重度（昏迷）：3～8 分，以評(píng)分等級(jí)降低代表昏迷程度減輕。根據(jù)GOS 評(píng)分，分?jǐn)?shù)為4～5 分時(shí)患者預(yù)后良好，1～3 分時(shí)患者預(yù)后差。

2.2.2 連續(xù)腦電功能監(jiān)測(cè) 分別在患者入組前和治療4 周后使用智能連續(xù)腦電監(jiān)測(cè)30 min，使用美國(guó)尼高力公司生產(chǎn)的Nicolet One Monitor 腦功能監(jiān)護(hù)儀描記，常規(guī)腦電圖參照國(guó)際10/20 電極安放法，采用8 導(dǎo)（Fz 點(diǎn)為接地電極，Cz 點(diǎn)為參考電極，以及F3、F4、C3、C4、T3、T4、P3、P4）記錄。各導(dǎo)聯(lián)電阻控制在5 kΩ 以?xún)?nèi)，濾波范圍1～30 Hz，持續(xù)監(jiān)測(cè)患者雙側(cè)振幅整合腦電圖（amplitude integrated electroencephalogra，aEEG）。根據(jù)每階段患者多次監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，分別計(jì)算患者雙側(cè)aEEG 靜息狀態(tài)下的平均值，按照分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，10 μV＜aEEG＜50 μV 為正常，5 μV≤aEEG≤10 μV 為輕度異常，aEEG＜5 μV 為重度異常，aEEG＜2 μV 為腦死亡，由1 名有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師記錄、計(jì)算并轉(zhuǎn)化為等級(jí)分級(jí)。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 三組pDoC 患者一般資料比較 三組患者的年齡、性別、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 三組pDoC 患者一般資料比較

3.2 三組pDoC 患者GCS、CRS-R 及GOS 評(píng)分比較三組患者治療前GCS、CRS-R 和GOS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過(guò)4 周治療后，三組患者GCS、CRS-R 和GOS 評(píng)分均有明顯改善（P＜0.05），聯(lián)合組GOS 評(píng)分明顯優(yōu)于各單獨(dú)治療組，CRS-R 評(píng)分優(yōu)于針刺組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 三組pDOC 患者治療前后CRS-R、GCS 及GOS 評(píng)分比較（分，）

表2 三組pDOC 患者治療前后CRS-R、GCS 及GOS 評(píng)分比較（分，）

注：t-DCS 組為常規(guī)康復(fù)治療基礎(chǔ)上予t-DCS 治療；針刺組為常規(guī)康復(fù)治療基礎(chǔ)上予醒腦開(kāi)竅針刺治療；聯(lián)合組為常規(guī)康復(fù)治療基礎(chǔ)上予t-DCS 聯(lián)合醒腦開(kāi)竅針刺治療；pDoC 為慢性意識(shí)障礙；t-DCS 為經(jīng)顱直流電刺激；CRS-R 為修訂的JFK 昏迷恢復(fù)量表；GCS 為格拉斯哥昏迷指數(shù)；GOS 為格拉斯哥預(yù)后評(píng)分；與本組治療前比較，aP＜0.05；與t-DCS 組治療后比較，bP＜0.05；與針刺組治療后比較，cP＜0.05

3.3 三組pDoC 患者aEEG 分級(jí)比較 三組患者治療前aEEG 分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)過(guò)4 周治療后，三組患者aEEG 分級(jí)正常者增加，重度異常者減少，治療前后aEEG 分級(jí)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組間比較，聯(lián)合組優(yōu)于針刺組和t-DCS 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組pDoC 患者aEEG 分級(jí)比較[例（%）]

3.4 三組pDoC 患者感知恢復(fù)、昏迷減輕及預(yù)后良好組間比較 各組pDoC 患者感知恢復(fù)、昏迷減輕及預(yù)后良好例數(shù)比較，其中昏迷減輕程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合組優(yōu)于針刺組和t-DCS組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 三組pDoC 患者感知恢復(fù)、昏迷減輕及預(yù)后良好比較（例）

4 討論

pDoC 是指多種原因?qū)е赂呒?jí)神經(jīng)中樞結(jié)構(gòu)與功能活動(dòng)受損，患者對(duì)自身和周?chē)h(huán)境刺激的覺(jué)醒感知能力下降或喪失，在中醫(yī)屬于“神昏”“昏聵”“厥”“逆”等范疇，界定時(shí)間為發(fā)病28 d 后。pDoC 發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前較為流行的有中央環(huán)路假說(shuō)及神經(jīng)機(jī)制假說(shuō)[14]。t-DCS 作為一種無(wú)創(chuàng)、可控和便攜的新技術(shù)在神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和生理學(xué)等領(lǐng)域都有優(yōu)秀的表現(xiàn)。研究表明，t-DCS 是通過(guò)閾下神經(jīng)元膜電位的調(diào)節(jié)改變自發(fā)的大腦活動(dòng)和興奮性，從而分別增加或減少皮質(zhì)的興奮性[15-16]。且t-DCS 有調(diào)節(jié)神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞功能，參與谷氨酸能、氨基丁酸能、多巴胺能、羥色胺能、膽堿能遞質(zhì)及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophicfactor，BDNF）的調(diào)節(jié)[17]，磁共振波譜分析在t-DCS 陽(yáng)極和陰極刺激M1 區(qū)后觀察到了γ-氨基丁酸的減少[18]。以上證據(jù)均表明，t-DCS 在治療意識(shí)障礙方面有充分的理論支持，但未細(xì)分到pDoC 的治療上。

醒腦開(kāi)竅針?lè)ㄊ鞘瘜W(xué)敏院士針對(duì)中風(fēng)的基本病理因素“瘀血、肝風(fēng)、痰濁”等蒙蔽清竅導(dǎo)致的“竅閉神匿、神不導(dǎo)氣”病機(jī)新說(shuō)提出的針刺療法。中醫(yī)認(rèn)為，昏迷多因清竅被蒙，“神明”失其作用而成。其病機(jī)為神不導(dǎo)氣，氣血阻滯，腦髓失養(yǎng)?；杳栽缙?，往往出現(xiàn)“閉證”，治療上宜蘇厥醒神，開(kāi)竅通關(guān)為主[19]。故醒腦開(kāi)竅針?lè)ń陙?lái)不僅被廣泛用于治療中風(fēng)引起的急性昏迷，也用于治療顱腦損傷、缺血缺氧等原因引起的意識(shí)不清[20-21]。龐青民等[22]研究顯示，醒腦開(kāi)竅針刺法能夠激活mTOR-EAAT2 通路，從而減輕神經(jīng)功能損傷癥狀，抑制肌張力提高，改善大腦皮層氨基酸類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。韓林等[23]研究發(fā)現(xiàn)，醒腦開(kāi)竅針刺法可抑制腦缺血后細(xì)胞凋亡，對(duì)抗腦缺血再灌注損傷。

研究表明，聯(lián)合組的患者經(jīng)過(guò)一個(gè)療程的治療后GCS、CRS-R、GOS 評(píng)分及aEEG 分級(jí)均有明顯改善，表明t-DCS 及醒腦開(kāi)竅針?lè)▽?duì)pDoC 患者有明顯治療效果，且聯(lián)合組優(yōu)于t-DCS 組和針刺組。分析原因與醒腦開(kāi)竅針?lè)ǜ纳拼竽X血流灌注，激發(fā)腦細(xì)胞活性，而t-DCS 增強(qiáng)皮質(zhì)脊髓束興奮性，在一定程度上修復(fù)連接意識(shí)的基本環(huán)路，增加神經(jīng)可塑性有一定關(guān)聯(lián)，這兩種方法聯(lián)合使用起到了協(xié)同增效的作用。區(qū)分植物狀態(tài)和最小意識(shí)狀態(tài)是CRS-R 量表的優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合組感知恢復(fù)例數(shù)大于針刺組和t-DCS組，但無(wú)明顯差異。這可能與pDoC 疾病損傷嚴(yán)重，且病程較長(zhǎng)有一定關(guān)聯(lián)，但在恢復(fù)意識(shí)方面的療效也不可忽視。而昏迷程度減輕能分階段描述患者的變化，聯(lián)合組明顯優(yōu)于針刺組和t-DCS 組。aEEG 作為一種客觀證據(jù)，已經(jīng)成為腦功能檢測(cè)的首要手段之一，能有效評(píng)估腦功能狀態(tài)，對(duì)預(yù)后的評(píng)價(jià)、可逆性的昏迷、植物狀態(tài)和腦死亡的判斷和甄別都有一定的價(jià)值。本研究中的aEEG 分級(jí)比較，聯(lián)合組明顯優(yōu)于單獨(dú)針刺及t-DCS。

綜上所述，醒腦開(kāi)竅針刺法聯(lián)合t-DCS 治療可改善pDoC 患者意識(shí)障礙，緩解神經(jīng)功能缺損癥狀，療效優(yōu)于單純醒腦開(kāi)竅針刺或t-DCS 治療。