灸法改善卵巢儲(chǔ)備功能下降機(jī)制研究進(jìn)展

曾 聰 陳益丹

卵巢儲(chǔ)備功能，又稱為卵巢儲(chǔ)備，是指卵巢內(nèi)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育成為可受精卵母細(xì)胞的能力，包括卵巢內(nèi)存活卵泡的數(shù)量和質(zhì)量。卵巢儲(chǔ)備功能下降是指卵巢內(nèi)產(chǎn)生卵子的能力減弱，卵泡數(shù)量減少、卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性出現(xiàn)過早絕經(jīng)、生育能力下降等癥狀[1]。女性卵巢功能減退是一個(gè)逐漸發(fā)展的過程，卵巢功能減退到一定程度時(shí)所發(fā)生的疾病狀態(tài)，稱為早發(fā)性卵巢功能不全，是由卵巢臨床綜合征引起的功能缺失，是指女性在40 歲之前出現(xiàn)低雌激素、高促性腺激素特征以及月經(jīng)稀少甚至閉經(jīng)的疾病[2]。此病發(fā)病率為1%～5%，并且呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[3]，若不及時(shí)進(jìn)行治療，則會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為卵巢早衰[4-6]。卵巢早衰目前臨床治療難度較大，對(duì)女性身心健康以及家庭和諧都將造成巨大影響，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療很重要，提倡未病先防，既病防變。根據(jù)臨床患者不同的癥狀側(cè)重，將該病歸于中醫(yī)“月經(jīng)過少”“血枯”“閉經(jīng)”“不孕”等病證范疇。目前已明確灸法改善卵巢儲(chǔ)備功能下降有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)將灸法治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 病因病機(jī)

女性卵巢儲(chǔ)備功能受多種因素影響，包括年齡、自身免疫因素、遺傳因素、放化療、卵巢手術(shù)史、初潮年齡、不良的生活習(xí)慣（如吸煙喝酒）以及環(huán)境因素等[7]，其中起關(guān)鍵的是下丘腦-垂體-卵巢軸（HPOA）[8]，現(xiàn)代研究認(rèn)為，中醫(yī)的腎-天癸-沖任-胞宮軸功能與之相似。中醫(yī)認(rèn)為，卵巢儲(chǔ)備功能下降多責(zé)之于臟腑功能失常-氣血失調(diào)-沖任功能受損，《素問·上古天真論》論述：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也?！甭殉矁?chǔ)備功能下降主責(zé)腎精虧虛，肝失疏泄，同時(shí)與脾胃心肺功能相關(guān)。腎氣虛衰，肝氣不暢，五臟六腑疏泄失司而致經(jīng)脈氣血失調(diào)。沖任主胞宮，胞宮通過沖任二脈與全身經(jīng)脈氣血相通，當(dāng)臟腑功能失常，氣血失調(diào)損傷沖任二脈時(shí)，便會(huì)引發(fā)胞宮經(jīng)產(chǎn)乳等疾病?，F(xiàn)代研究表明，艾灸溫經(jīng)散寒、行氣活血[9]，可通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素水平[10]，改善卵巢與子宮微環(huán)境、促進(jìn)卵泡成熟[11]，抗氧化、調(diào)節(jié)自由基代謝、抑制細(xì)胞凋亡[12]，以此調(diào)節(jié)卵巢儲(chǔ)備功能[13-14]。

2 灸法改善卵巢儲(chǔ)備功能下降的作用機(jī)制

2.1 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素水平 李佳盈[15]在促排基礎(chǔ)治療上采用溫腎促孕灸法（“關(guān)元”及雙側(cè)“子宮”“腎俞”“三陰交”）治療腎陽(yáng)虛型卵巢儲(chǔ)備功能下降的不孕癥患者，結(jié)果顯示，溫腎促孕灸法組血清促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平降低、抗繆勒氏管激素（AMH）水平升高（P＜0.01），與芬嗎通組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；溫腎促孕灸法組的中醫(yī)證候療效、受孕率、用藥安全性均高于芬嗎通組。說明溫腎促孕灸法可起到替代雌激素的治療作用，不僅可以調(diào)節(jié)生殖激素水平，提高受孕率，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。鄧麗興[16]采用“扶陽(yáng)督脈隔藥灸”聯(lián)合穴位埋線（“中脘”“氣?！薄瓣P(guān)元”“肝俞”“腎俞”“足三里”“三陰交”“天樞”等穴位）法治療卵巢儲(chǔ)備功能下降，降低FSH、LH、雌二醇（E2）水平，總有效率高于人工周期組，說明督脈隔藥鋪灸聯(lián)合穴位埋線改善卵巢儲(chǔ)備功能下降，顯著改善患者的血清性激素水平。

Jin 等[17]探討艾灸（雙側(cè)“腎俞”“關(guān)元”）基于調(diào)節(jié)雄激素水平對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能減退大鼠的影響，選用32 只SD 大鼠隨機(jī)分為四組：空白組（給予生理鹽水）、模型組（雷公藤多甙灌胃建立大鼠模型）、艾灸組1（艾灸治療4 周后建立大鼠模型，此為病前干預(yù)組）和艾灸2 組（大鼠用雷公藤多甙+艾灸治療2 周，再艾灸2 周，此為疾病早期干預(yù)組），結(jié)果提示在疾病發(fā)作前和疾病早期進(jìn)行艾灸干預(yù)可改善卵巢功能，其保護(hù)作用與雄激素受體介導(dǎo)的雄激素平衡有關(guān)，并且可以推測(cè)要達(dá)到同樣的卵巢保護(hù)效果，發(fā)病前進(jìn)行艾灸治療所需的療程更長(zhǎng)。

2.2 改善卵巢與子宮微環(huán)境、促進(jìn)卵泡成熟 周莉等[18]采用針灸序貫治療，在月經(jīng)周期不同階段依次采取辨證治療，觀察組在針灸結(jié)束后予體外受精-胚胎移植（IVF-ET）周期治療，對(duì)照組不予針灸療法直接進(jìn)入IVF-ET 周期治療。結(jié)果顯示，觀察組序貫針灸治療后，人絨毛膜促性腺激素（HCG）、E2 值、竇卵泡數(shù)（AFC）、獲卵數(shù)、受精數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均較針灸治療前增加（均P＜0.05）；較對(duì)照組亦顯著增加（均P＜0.05），胚胎種植率、臨床妊娠率明顯提高（均P＜0.01），其中觀察組臨床妊娠率為50%（15/30），對(duì)照組臨床妊娠率為6.06%（2/33），周期取消率低于對(duì)照組（P＜0.01）。提示針灸序貫療法能通過調(diào)節(jié)改善卵巢儲(chǔ)備功能及胚胎質(zhì)量進(jìn)而提高IVF-ET 的臨床妊娠率。

范澤玲等[19]在對(duì)照組（常規(guī)激素治療）基礎(chǔ)上采用八髎穴隔姜灸配合育腎調(diào)沖湯法治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的月經(jīng)過少癥狀。結(jié)果顯示，兩組治療后的中醫(yī)癥狀積分均較前顯著降低（P＜0.05），月經(jīng)出血量積分、血染面積積分、血塊評(píng)分均較前顯著升高（P＜0.05），經(jīng)陰道超聲檢查指標(biāo)（卵巢體積、竇卵泡個(gè)數(shù)、卵巢間質(zhì)動(dòng)脈收縮期峰值流速、血管阻力）均較前顯著改善，F(xiàn)SH、FSH/LH 降低，E2 升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。并且觀察組治療后各項(xiàng)指標(biāo)改善均優(yōu)于對(duì)照組治療后（P＜0.05）。

姜朵生等[20]在對(duì)照組（補(bǔ)腎活血方）的基礎(chǔ)上聯(lián)合八髎穴隔姜灸治療卵巢儲(chǔ)備功能低下患者。結(jié)果顯示，兩組治療后E2、AFC、血流收縮期峰值流速均明顯提高（P＜0.05），F(xiàn)SH、FSH/LH、阻力指數(shù)（RI）均明顯降低（P＜0.05），并且治療組FSH、FSH/LH、E2 明顯低于對(duì)照組，AFC 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。說明艾灸合并中藥在改善卵巢儲(chǔ)備功能低下方面優(yōu)于單純服用中藥，兩者可發(fā)揮協(xié)同作用，不僅能調(diào)節(jié)血清性激素水平，還能改善卵巢儲(chǔ)備功能、血流動(dòng)力學(xué)，增加月經(jīng)量，改善臨床癥狀。

2.3 抗氧化、調(diào)節(jié)自由基代謝、抑制細(xì)胞凋亡 汪倩等[9，21]探討艾灸（雙側(cè)“腎俞”或“關(guān)元”“中脘”）對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能下降大鼠卵巢的保護(hù)作用是否與核因子E2 相關(guān)因子（Nrf2）/血紅素加氧酶1（HO-1）信號(hào)通路介導(dǎo)的炎性調(diào)節(jié)相關(guān)，選用8 周齡SD 雌性大鼠注射環(huán)磷酰胺造模，并分多個(gè)對(duì)照組進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，艾灸組和激素組大鼠治療后與模型組對(duì)比，動(dòng)情周期紊亂率降低，卵巢內(nèi)成熟卵泡有增多的趨勢(shì)、閉鎖卵泡減少、黃體體積增大，卵巢周圍變異顆粒減少，顆粒細(xì)胞層次明顯變多，血清FSH、LH、丙二醛（MDA）含量減少，E2、AMH、超氧化物歧化酶（SOD）含量增多，卵巢組織Nrf2、HO-1 蛋白和mRNA 表達(dá)升高，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），艾灸組與激素組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明艾灸能夠通過介導(dǎo)Nrf2/HO-1 信號(hào)通路提高卵巢儲(chǔ)備功能下降大鼠卵巢抗氧化應(yīng)急能力、調(diào)節(jié)血清性激素水平、恢復(fù)卵巢功能，起到替代雌激素的治療作用。

Yang 等[22]探討艾灸（雙側(cè)“足三里”）對(duì)自然衰老卵巢中的細(xì)胞凋亡和抗氧化防御的影響，選用3、10月齡的SD 雌性大鼠，隨機(jī)分為3 月齡的年輕對(duì)照組、10 月齡的衰老對(duì)照組和艾灸組進(jìn)行治療，結(jié)果提示艾灸對(duì)于自然衰老的卵巢具有很強(qiáng)的保護(hù)作用，可抑制卵巢細(xì)胞凋亡，緩解卵巢纖維化，顯著增加E2 濃度，降低衰老標(biāo)志物mRNA 表達(dá)，上調(diào)抗氧化應(yīng)激相關(guān)基因HO-1 和NQO-1 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平，增加卵巢功能激素分泌，并且艾灸是一個(gè)漸進(jìn)的治療過程，6 個(gè)月的治療較2 個(gè)月的治療可顯著改善卵巢功能。

3 結(jié)語(yǔ)

結(jié)合生殖衰老的變化規(guī)律，女性的平均生育能力在25 歲達(dá)到高峰后開始下降，35 歲后迅速下降[23]，從卵巢儲(chǔ)備功能下降到卵巢早衰的過渡是一個(gè)漸進(jìn)的動(dòng)態(tài)演化過程。如果不能及時(shí)治療卵巢儲(chǔ)備功能下降并阻止其進(jìn)展，就會(huì)發(fā)展為卵巢早衰。目前臨床上，激素替代療法（HRT）仍是治療卵巢早衰的常用方法[24]，但激素治療潛在的致癌、影響肝腎功能、增加血栓可能等風(fēng)險(xiǎn)使得其無(wú)法長(zhǎng)期應(yīng)用[25]，一旦停藥，病情反復(fù)易加重患者心理負(fù)擔(dān)，從而形成惡性循環(huán)。而灸法改善卵巢儲(chǔ)備功能下降的療效明確，近年來對(duì)此方面的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究逐漸豐富且深入。多項(xiàng)臨床研究表明，灸法可通過調(diào)節(jié)血清性激素水平，調(diào)節(jié)卵巢局部微環(huán)境及血流動(dòng)力學(xué)，平衡雄激素，提高卵巢抗氧化應(yīng)急能力等機(jī)制改善卵巢儲(chǔ)備功能下降，從而改善患者的臨床癥狀，增加月經(jīng)量，提高妊娠率，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，可起到替代雌激素治療的作用。本文簡(jiǎn)要介紹了灸法改善卵巢儲(chǔ)備功能下降的作用機(jī)制，灸法干預(yù)卵巢儲(chǔ)備功能下降的發(fā)生發(fā)展已成為新的研究方向，傳統(tǒng)中醫(yī)手段結(jié)合HRT 又是一次突破，但這些治療方案仍缺乏高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)及更深入的機(jī)制研究。