香砂六君子湯對老年膿毒癥胃腸功能障礙脾胃氣虛證患者腸道菌群和免疫功能的影響

潘金波

膿毒癥可以引發(fā)宿主反應(yīng)失調(diào)，從而導致胃腸功能障礙和腸道菌群紊亂[1]。腸道菌群紊亂通過對代謝和能量平衡的影響，從而改變機體的免疫和炎癥反應(yīng)，與膿毒癥患者的預后息息相關(guān)[2]。同時，老年膿毒癥患者存在胃腸道功能退行性改變，腸黏膜萎縮，出現(xiàn)胃腸功能障礙概率高，程度重[3]。常規(guī)治療急性胃腸損傷的藥物有限，且對于老年人群并發(fā)癥多，臨床使用受限[4]。本文使用香砂六君子湯治療老年膿毒癥胃腸功能障礙脾胃氣虛證患者，研究其對腸道菌群和免疫功能的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2020 年9 月至2021 年1 月于杭州市第三人民醫(yī)院重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）住院，中醫(yī)辨證為脾胃氣虛證的老年膿毒癥胃腸功能障礙患者82 例。按隨機數(shù)字表法分為對照組40 例和中藥組42 例。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過（審批號：2020KA013）。

1.2 診斷標準 膿毒癥西醫(yī)診斷標準參照2016 年美國重癥醫(yī)學會（Society of Critical Care Medicine，SCCM）與歐洲重癥醫(yī)學會（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥定義及診斷標準[5]。急性胃腸損傷（acute gastrointestinal injury，AGI）分級參照2012 年ESICM 提出的AGI 指南[6]。胃腸功能障礙診斷參照多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）病情分期診斷及嚴重程度評分標準[2，7]。脾胃氣虛證中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)診斷學》[8]。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）符合上述中西醫(yī)診斷標準；（2）年齡>60 歲；（3）臨床資料完整，患者或家屬對研究內(nèi)容、方法、目的知情同意。排除標準：（1）排除胃腸道手術(shù)需禁食者；（2）完全性腸梗阻、腸易激綜合征；（3）不同意參加實驗者。剔除觀察期間轉(zhuǎn)院或者自動放棄出院者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組給予ICU 膿毒癥常規(guī)治療，包括補液復蘇糾正休克、抗感染藥物使用、器官功能和營養(yǎng)支持等。營養(yǎng)治療參考營養(yǎng)風險篩查2002（nutritional risk screening，NRS2002），評分≥3 分者視為有營養(yǎng)風險，啟動營養(yǎng)治療，兼顧AGI 分級、胃腸功能障礙嚴重程度，制定個體化營養(yǎng)治療方案，目標熱卡量20～25 kcal/（kg·d），目標蛋白質(zhì)攝入量1.2～1.5 g/（kg·d）[9]。營養(yǎng)制劑的選擇：腸內(nèi)營養(yǎng)選擇短肽類配方腸內(nèi)營養(yǎng)液；腸外營養(yǎng)以葡萄糖、氨基酸、脂肪為主，配合電解質(zhì)、維生素、微量元素。中藥組在對照組的基礎(chǔ)上加用香砂六君子湯鼻飼。香砂六君子湯組成：黨參20 g，炒白術(shù)、茯苓各15 g，炙甘草3 g，法半夏、陳皮各9 g，砂仁6 g，木香3 g，生姜3片，濃煎成50 mL，每日分2 次鼻飼，治療7 d，研究所用的中草藥由華東醫(yī)藥股份有限公司參茸分公司提供（批號20200525）。

2.2 觀察指標（1）胃腸功能和疾病嚴重程度評分：評估記錄患者治療前及治療7 d 后的全身感染相關(guān)性器官功能衰竭（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）評分、急性生理與慢性健康Ⅱ（acute physiologic and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分、胃腸疾病中醫(yī)證候評分、胃腸功能障礙評分。SOFA 評分、APACHE Ⅱ評分、胃腸功能障礙評分參照人民衛(wèi)生出版社《中國重癥醫(yī)學?？瀑Y質(zhì)培訓教材》[10]。胃腸疾病中醫(yī)證候評分參照中國醫(yī)藥科技出版社《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]。（2）實驗室指標：治療前及治療7 d 后檢測患者血清白細胞（white biood cell，WBC）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、免疫球蛋白G（immunoglobin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobin M，IgM）、CD3+T 淋巴細胞（CD3+T lymphocytes，CD3+）、CD4+/CD8+T 淋巴細胞（CD4+/CD8+T lymphocytes，CD4+/CD8+）計數(shù)，糞便乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌、擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌的細菌數(shù)量。WBC 采用日本Sysemx XE-5000 全自動血液分析儀及配套試劑檢測。CRP 采用日本積水公司免疫透射比濁法試劑及日立-7180 全自動生化儀檢測。PCT 檢測實驗方法為電化學發(fā)光法，采用Roche Cobas E601 電化學發(fā)光分析儀及配套試劑進行檢測。IgG、IgA、IgM 采用免疫比濁法，德靈BN Ⅱ特種蛋白儀檢測。CD3+、CD4+/CD8+T 淋巴細胞，采用美國BECKMAN-COULTER 公司FC500 型流式細胞儀進行檢測，用CXP 軟件獲取和分析。腸道菌群計數(shù)采用快速直接糞便涂片染色法檢測，取患者新鮮糞便用推玻片在清潔玻片上將大便推成薄片，自然干燥后用火焰固定后革蘭染色，在油鏡下計數(shù)細菌。（3）預后指標：隨訪28 d，記錄28 d 病死率及ICU 住院時間。

2.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（）表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者一般資料比較 兩組年齡、性別、AGI 分級、NRS2002 評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性，見表1。

表1 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者一般資料比較

3.2 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后血WBC、CRP、PCT 水平比較 治療前，兩組患者血WBC、CRP、PCT 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血WBC、CRP、PCT 均較治療前明顯改善（P＜0.01），中藥組各項炎癥指標改善均優(yōu)于對照組（P＜0.01），見表2。

表2 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后血WBC、CRP、PCT 水平比較（）

表2 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后血WBC、CRP、PCT 水平比較（）

注：對照組給予常規(guī)治療；中藥組給予常規(guī)治療聯(lián)合香砂六君子湯鼻飼；WBC 為白細胞計數(shù)；CRP 為C-反應(yīng)蛋白；PCT 為降鈣素原；與本組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療后比較，bP＜0.01

3.3 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后SOFA、APACHEⅡ、胃腸疾病中醫(yī)證候、胃腸功能障礙評分比較 治療前，兩組患者SOFA、APACHEⅡ、胃腸疾病中醫(yī)證候、胃腸功能障礙評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的SOFA、APACHEⅡ、胃腸疾病中醫(yī)證候、胃腸功能障礙評分均較治療前明顯改善（P＜0.01），中藥組各項癥狀評分的改善均優(yōu)于對照組（P＜0.01），見表3。

表3 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后SOFA、APACHEⅡ、胃腸疾病中醫(yī)證候、胃腸功能障礙評分比較（分，）

表3 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后SOFA、APACHEⅡ、胃腸疾病中醫(yī)證候、胃腸功能障礙評分比較（分，）

注：對照組給予常規(guī)治療；中藥組給予常規(guī)治療聯(lián)合香砂六君子湯鼻飼；SOFA 為序貫器官衰竭評分；APACHEⅡ為急性生理與慢性健康Ⅱ；與本組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療后比較，bP＜0.01

3.4 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后腸道菌群變化比較 治療前，兩組患者糞便乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌、擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌的細菌數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌、腸球菌、擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌的數(shù)量均較治療前明顯改善（P＜0.05），中藥組乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量增幅高于對照組，腸桿菌、腸球菌、擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌數(shù)量降幅高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后腸道菌群變化比較（×107 cfu/g，）

表4 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后腸道菌群變化比較（×107 cfu/g，）

注：對照組給予常規(guī)治療；中藥組給予常規(guī)治療聯(lián)合香砂六君子湯鼻飼；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

3.5 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后免疫球蛋白、T 淋巴細胞亞群情況比較 治療前，兩組患者免疫球蛋白、T 淋巴細胞亞群比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者免疫球蛋白、T 淋巴細胞亞群均較治療前明顯改善（P＜0.01），中藥組各項胃腸免疫屏障功能改善均優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后免疫球蛋白、T 淋巴細胞亞群比較（）

表5 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者治療前后免疫球蛋白、T 淋巴細胞亞群比較（）

注：對照組給予常規(guī)治療；中藥組給予常規(guī)治療聯(lián)合香砂六君子湯鼻飼；Ig 為免疫球蛋白；CD 為T 淋巴細胞；與本組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療后比較，bP＜0.05

3.6 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者入住ICU時間、入院28 d 病死率比較 中藥組患者入住ICU時間和入院28 d 病死率均低于對照組（P＜0.01），見表6。

表6 兩組老年膿毒癥胃腸功能障礙患者入住ICU 時間、入院28 d 病死率比較

4 討論

胃腸功能障礙可歸屬中醫(yī)“痞滿”“痞證”“臟竭”“腹痛”“反酸”“便秘”“泄瀉”等范疇。王今達等[12]認為，膿毒癥胃腸功能障礙的病機，不外乎虛實兩方面，而老年人群虛者為多，主要表現(xiàn)為脾胃之氣虧虛?？琢⒌萚13]運用聚類分析膿毒癥胃腸功能障礙證候分布發(fā)現(xiàn)，虛證主要為脾胃氣虛證。香砂六君子湯出自《古今名醫(yī)方論》，有益氣化痰、行氣溫中之效。藥理學研究證實，香砂六君子湯具有降低炎性因子；提高胃動素，降低胃泌素和生長抑素水平；免疫調(diào)節(jié)；保護胃黏膜，改善胃腸道的內(nèi)分泌功能的作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，中藥組患者腹脹、噯氣、嘔吐、便秘、矢氣等胃腸證候和胃腸功能障礙評分較治療前明顯好轉(zhuǎn)，與對照組相比改善更為顯著（P＜0.05）。對于胃腸功能障礙的危重癥患者予中藥鼻飼，增加了患者血清免疫球蛋白、T 淋巴細胞水平，改善免疫功能，從而抑制炎癥反應(yīng)，降低膿毒癥患者WBC、CRP、PCT 水平，同時沒有增加反流、誤吸等不良反應(yīng)，中藥組各項指標均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。中藥組SOFA 評分、APACHEⅡ評分的改善也優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示香砂六君子湯輔助治療可以降低膿毒癥老年患者全身炎癥反應(yīng)和疾病的嚴重程度。同時，臨床結(jié)局也提示中藥組縮短了ICU 住院天數(shù)，降低28 d 病死率，預后更佳。

多項研究證實，增加益生菌數(shù)量，調(diào)節(jié)菌群，可以抑制致病菌的生長，保護腸黏膜上皮細胞；調(diào)節(jié)腸道免疫功能；保護腸道黏膜的屏障功能；保持腸壁結(jié)構(gòu)完整性；降低黏膜通透性，改善黏膜上皮細胞的修復能力，最終起到改善胃腸功能的作用[15-17]。而腸道微生態(tài)需要各菌群和諧共處，與中醫(yī)陰陽平衡之道有異曲同工之妙[18]。本研究顯示，香砂六君子湯辨證論治可以增加雙歧桿菌、乳酸桿菌等腸道益生菌數(shù)量，降低擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、腸桿菌、腸球菌的數(shù)量，幅度均高于對照組（P＜0.05）。香砂六君子湯理氣健脾，通過調(diào)節(jié)中焦脾胃功能，使中焦運化如樞，最終恢復胃腸微生態(tài)環(huán)境。而通過調(diào)節(jié)膿毒癥患者腸道的菌群及其代謝產(chǎn)物，可改善腸道和遠端器官的免疫功能[19]。同時，增加腸道益生菌數(shù)量可以活化相關(guān)淋巴組織，使S-IgA 等免疫球蛋白合成增加，起到提高免疫功能、中和毒素作用[20]。中藥可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群實現(xiàn)調(diào)節(jié)機體免疫功能和炎癥反應(yīng)。

綜上所述，香砂六君子湯可以調(diào)節(jié)老年膿毒癥患者腸道菌群，改善免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善膿毒癥胃腸功能障礙。本研究存在不足之處：樣本量小、疾病嚴重程度相對較輕等。下一步希望能剖析辨證論治使用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群與機體免疫功能和炎癥反應(yīng)之間的確切關(guān)系。