達(dá)格列凈聯(lián)合厄貝沙坦對糖尿病腎病患者尿ACR、腎小球濾過率、CysC水平的影響

李文亞，高 穎，湯 穎，鄧雁北*

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 蘇州 215000;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 蘇州 215000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為糖尿病疾病中常見的并發(fā)癥之一，已成為終末期腎臟病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎。DN患者由于較為復(fù)雜的代謝紊亂機(jī)制，其治療方法比一般的腎臟疾病更加棘手，若疾病惡化至終末期腎臟病，將嚴(yán)重威脅到患者的生命質(zhì)量[1-2]。因此，必須采取有效的治療措施控制DN病情，遏制DN惡性發(fā)展進(jìn)度。達(dá)格列凈是臨床上新采用的降血糖藥物，可通過抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2降低葡萄糖的再吸收率，有效控制機(jī)體微循環(huán)內(nèi)血糖水平。厄貝沙坦是強(qiáng)效血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥物，可有效降低患者24 h血壓水平，緩解DN患者腎臟排毒壓力[3]。現(xiàn)選取糖尿病腎病患者72例作為研究對象，采用分組試驗方式，分析達(dá)格列凈和厄貝沙坦對DN患者腎臟功能和血糖血脂的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2019年1月—2020年8月門診或病房收治的DN患者72例作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為對照組(35例)和觀察組(37例)。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)本院確診為DNⅡ～Ⅴ期患者，并接受本院治療；②患者在3個月內(nèi)的尿檢UAER均在20～200 μg/min范圍內(nèi)；③近期(1個月內(nèi))未接受過血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物治療；④腎小球濾過率(glomerular filtration rate，eGFR)估計值≥60%。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有糖尿病酮癥酸中毒癥；②合并有原發(fā)性腎臟功能障礙或繼發(fā)性腎病；③合并有心腦血管或泌尿系統(tǒng)感染疾病；④對本試驗所采取治療措施或藥物不耐受者。對照組患者男性19例，女性16例，年齡36～70歲，平均(55.74±3.45)歲，糖尿病病程4～15年，平均(8.65±3.24)年，腎臟病病程1～7年，平均(3.16±0.74)年。觀察組患者男性20例，女性17例，年齡35～72歲，平均(55.66±3.38)歲，糖尿病病程3～15年，平均(8.47±3.12)年，腎臟病病程2～7年，平均(3.23±0.82)年。2組患者在性別比例、年齡、糖尿病病程、腎臟病病程等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

厄貝沙坦主治原發(fā)性高血壓疾病，同時也適用于合并高血壓的DN治療，根據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識》[4]中超說明書用藥說明原則，在不影響患者生活質(zhì)量或生命安全的情況采用此類具有醫(yī)學(xué)實踐證據(jù)類藥品，本研究征得本院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)同意，所有患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2治療方法 試驗前，均給予2組患者常規(guī)糖尿病飲食、運(yùn)動、藥物治療，藥物主要功能為降糖和調(diào)節(jié)胰島素，控制血糖達(dá)到正常水平，控制空腹血糖不得超過7 mmol/L，餐后2 h血糖不超過11.1 mmol/L。對照組在此基礎(chǔ)上采用厄貝沙坦(生產(chǎn)廠家法國Sanofi Winthrop Industrie，批準(zhǔn)文號J20130049，產(chǎn)品編號A14202003031，規(guī)格0.15 g*7 s)治療，每日早晨空腹口服，0.15 g/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈(生產(chǎn)企業(yè)Astra Zeneca Pharmaceuticals LP，批準(zhǔn)文號H20170119，產(chǎn)品編號S14202803472，規(guī)格10 mg*14 s)治療，每日早晨空腹口服，5 mg/次，1次/d[5-6]。2組患者均進(jìn)行為期2個月的治療。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床療效：治療2個月后，若患者各項不良癥狀完全消失，尿蛋白排泄檢測結(jié)果為正常或恢復(fù)50%以上，血脂水平降低35%以上，則為顯效；若患者臨床癥狀較治療前有所緩解，尿蛋白、血脂有所恢復(fù)，但尿蛋白肌酐比恢復(fù)小于50%則為有效；若患者各項臨床癥狀無改善跡象或繼續(xù)惡化，尿蛋白肌酐比、血脂水平等指標(biāo)無任何改善跡象，則為無效[7]?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②生化指標(biāo)：抽取2組患者空腹的狀態(tài)下靜脈血3 mL測，檢測儀器為美國雅培C16000全自動生化分析儀，采用比色法檢測血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)血肌酐(serum creatinine，Cr)水平；采用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法測定兩組血清胱抑素C(cystatin C，CysC)水平。③隨機(jī)尿微量白蛋白、尿Cr、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，eGFR)：收集2組患者清晨的尿液，檢測尿微量白蛋白、尿肌酐，計算隨機(jī)尿微量白蛋白/尿肌酐(microalbumin/creatinine Ratio，ACR)。eGFR[mL·min-1·(1.73 m2)-1] =175×Cr-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)，尿微量白蛋白采用免疫散射比濁法，尿肌酐采用比色法檢測。④不良事件:本研究隨訪期為6個月，終點事件為全因性死亡。觀察并記錄治療期內(nèi)2組患者出現(xiàn)的血管神經(jīng)性水腫、血鉀增高、頭暈、惡心、腹痛等不良事件，并分析2組終點事件發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗和Fisher確切概率檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者臨床療效比較 觀察組患者治療總有效率為89.19%(33/37)，顯著高于對照組的68.57%(24/35)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 1。

表1 2組臨床療效比較

2.22組患者治療前后血脂水平比較 治療前，2組患者的血脂指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2個月后，2組患者TC、TG、LDL-C等血脂指標(biāo)均顯著下降，且觀察組血脂下降程度顯著高于對照組，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 2。

表2 2組治療前后血脂水平比較

2.32組患者治療前后尿ACR、eGFR、Cys C水平比較 治療前，2組患者的尿ACR、eGFR、Cys C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2個月后，2組患者的尿ACR、Cys C水平顯著下降，eGFR水平顯著升高，且觀察組各項指標(biāo)變化值顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后尿ACR、eGFR、Cys C水平比較

2.42組患者不良事件發(fā)生情況比較 半年隨訪期結(jié)束，2組患者均無血管神經(jīng)性水腫和血鉀增高等不良事件，治療過程中出現(xiàn)的暈眩、腹痛等癥狀較少，且組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組出現(xiàn)1例(2.70%)終點事件，顯著少于對照組的6例(17.14%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不良事件發(fā)生情況比較

3 討 論

隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，DN發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重擾亂機(jī)體內(nèi)正常代謝平衡，對患者腎臟排毒功能帶來極大負(fù)擔(dān)。DN患者腎小球處于病變狀態(tài)，腎臟微血管出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷，并隨著疾病惡性發(fā)展逐漸損害腎小球的濾過功能，高血壓、蛋白尿、血管神經(jīng)性水腫等癥狀，最終導(dǎo)致腎功能不全和尿毒癥[8]。因此，及時采取恰當(dāng)?shù)闹委煷胧⒂行Ф糁艱N惡性發(fā)展對腎功能恢復(fù)和DN病情控制顯得尤為重要。

厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體抑制劑，多用于治療原發(fā)性高血壓合并2型DN。但是，厄貝沙坦不與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、腎素等激素受體結(jié)合，無法通過調(diào)節(jié)鈉離子通道進(jìn)而平衡血壓水平，在臨床治療上存在一定局限性[9]。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，可以通過非胰島素依賴機(jī)制控制血糖水平，有效降低腎臟對葡萄糖的重吸收率，改善機(jī)體血糖平衡[10-11]。本研究采取分組對比實驗方法研究厄貝沙坦和達(dá)格列凈對DN患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的總有效治療率(89.19%)顯著高于對照組(68.57%)，治療后的血脂水平顯著低于治療前，且觀察組血脂下降程度顯著高于對照組。這說明厄貝沙坦和達(dá)格列凈可以抑制腎小球?qū)ζ咸烟堑闹匚?，調(diào)節(jié)機(jī)體血脂代謝，幫助DN患者延緩病情的惡性發(fā)展。

Cys C屬于CST3基因編碼蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量較小，可以自由通過腎小球，因而臨床上多用作腎功能的生物標(biāo)記；尿微量白蛋白是早期DN損傷的重要參考指標(biāo)，與DN高血壓水平關(guān)系密切，而尿ACR可以通過尿液中的微量蛋白和Cr比值反應(yīng)出機(jī)體白蛋白的排泄情況，進(jìn)而推斷DN病情嚴(yán)重程度；eGFR即單位時間內(nèi)兩側(cè)腎生成的超濾液量，是衡量腎功能的重要指標(biāo)之一[12-13]。本試驗分析兩組患者的尿ACR、eGFR、Cys C水平差異，發(fā)現(xiàn)2組患者的尿ACR、Cys C水平顯著下降，eGFR水平顯著升高，且觀察組各項指標(biāo)變化值顯著高于對照組。究其原因，厄貝沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈治療可以降低血管緊張素Ⅰ、Ⅱ受體結(jié)合率，抑制毛細(xì)血管收縮和醛固酮分泌水平，有效降低機(jī)體血壓降壓作用，減緩DN惡性進(jìn)展；達(dá)格列凈因其高選擇性和特異性，可以有效阻斷腎小球?qū)ζ咸烟堑闹匚胀緩剑岣吣蛞褐衅咸烟呛窟M(jìn)而達(dá)到降低血糖、保護(hù)腎臟的目的[14-15]。本研究最后分析了2組患者的不良事件，治療期內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫和血鉀增高現(xiàn)象，但對照組的終點事件發(fā)生率顯著高于觀察組。這說明，厄貝沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈治療可以在雙重保護(hù)腎臟單位同時有效降低不良事件發(fā)生率，其用藥安全性可以得到保障。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合厄貝沙坦可以有效降低DN患者的血脂水平保護(hù)患者腎功能，緩解腎病惡性發(fā)展速度，為患者預(yù)后治療提供有利條件。