脊髓刺激恢復(fù)三只猴子癱瘓上肢運動能力 匹茲堡團(tuán)隊設(shè)計新型刺激系統(tǒng)

長久以來，癱瘓是困擾醫(yī)生和患者的全球性難題。癱瘓后，患者通常會出現(xiàn)一塊或多塊肌肉、肌肉群或四肢自主運動能力下降或喪失，或表現(xiàn)為上下運動神經(jīng)元麻痹，無法伸展手臂抓取東西，或者下肢無法行走等等。

據(jù)統(tǒng)計，僅在美國就有600萬左右癱瘓患者，現(xiàn)階段還沒有有效的治療方法。當(dāng)前，常見的治療方式包括手術(shù)治療、細(xì)胞移植、康復(fù)治療、電刺激等，其中脊髓電刺激治療被視為是一種極具潛力的手段。

近日，匹茲堡大學(xué)的研究團(tuán)隊通過脊髓電刺激恢復(fù)了3只猴子部分癱瘓的手臂運動能力。在研究中，研究人員開發(fā)了一種可以連接大腦和脊髓健康神經(jīng)的技術(shù)，利用外部電刺激控制手臂肌肉。首批臨床前研究數(shù)據(jù)已發(fā)表。

根據(jù)論文描述，他們的神經(jīng)接口利用背根的功能組織，在適當(dāng)?shù)倪\動階段通過電刺激將人工興奮傳遞到相關(guān)的脊柱節(jié)段。針對特定脊柱節(jié)段的刺激能夠產(chǎn)生手臂持續(xù)運動的脈沖，使手臂麻痹的猴子能夠執(zhí)行伸手和抓握任務(wù)。

背根神經(jīng)節(jié)是各椎間孔內(nèi)側(cè)面附近脊髓背根的膨脹結(jié)節(jié)，負(fù)責(zé)接收來自身體感受器的全部神經(jīng)沖動。

論文中指出，這種電刺激的方式提高了運動的力量、任務(wù)表現(xiàn)和質(zhì)量，其有效性和可靠性為臨床轉(zhuǎn)化工作提供了更多可能和希望。

論文通訊作者卡地格魯爾現(xiàn)在是匹茲堡大學(xué)神經(jīng)外科學(xué)系助理教授，脊髓刺激實驗室主任。博士期間，重點關(guān)注可支持用于感覺和運動應(yīng)用的外圍和中樞神經(jīng)接口設(shè)計的計算框架。此后他還在瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院從事博士后研究，開發(fā)能夠恢復(fù)患有脊髓損傷動物和人類自主運動控制能力的腦脊髓接口。他實驗室的研究方向包括構(gòu)建電刺激的計算機(jī)模型、手臂麻痹、脊髓損傷以及神經(jīng)假肢等。

值得一提的是，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的布洛克博士和格雷瓜爾·庫爾蒂納博士也參加了本次研究。2022年2月，他們利用一套由人工智能控制的個性化植入系統(tǒng)，通過硬膜外電刺激幫助脊髓損傷完全癱瘓患者在一天之內(nèi)恢復(fù)行動能力。2014年，兩人聯(lián)合創(chuàng)辦了一家專注于脊髓刺激技術(shù)ARC Therapy?的公司——Onward Medical，目前正在推進(jìn)脊髓刺激技術(shù)真正走向臨床治療。

卡地格魯爾博士

真正恢復(fù)上肢功能性運動并非易事

脊髓電刺激是卡地格魯爾的重要研究方向之一，2012年7月他在洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院做訪問博士生，2013年～2016年曾在洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Grégoire Courtine實驗室從事博士后研究。

2016年，卡地格魯爾等開發(fā)了一套無線大腦和脊髓植入物，幫助脊髓損傷的猴子重新有能力控制癱瘓的四肢并再次行走。據(jù)悉，當(dāng)時，這套系統(tǒng)是首個讓癱瘓靈長類動物用大腦調(diào)節(jié)和控制四肢的設(shè)備。

當(dāng)時研究人員披露，這一成就是神經(jīng)假肢領(lǐng)域中最新成果，他們使用微型植入物解碼來自大腦的信號并將其傳遞到身體的其他部位。

2018年，卡地格魯爾參與了STIMO地面運動刺激研究系統(tǒng)的研究。這項研究基于脊髓神經(jīng)重塑代償原理，他們讓慢性局部癱瘓受試者在接受一周治療可以在地面行走，經(jīng)過幾個月的訓(xùn)練，即使沒有電刺激，患者仍然能夠控制癱瘓的腿部肌肉。

卡地格魯爾同樣參加了2022年的試驗，即基于個性化脊髓電刺激功能替代設(shè)備，在1天內(nèi)恢復(fù)完全癱瘓患者下肢運動功能。

可以看到，此前的試驗主要集中于恢復(fù)猴子或者人體的下肢運動，本次研究的一個重要突破點在于實現(xiàn)了癱瘓上肢的行動能力。

在我們的生活中，中風(fēng)和癱瘓患者最常面臨的并發(fā)癥是手臂和手部活動障礙，比如說難以彎曲手腕，完全無法移動手臂等等。通常情況下，即使手臂和手部功能的輕微障礙也會影響人們的生活，因此恢復(fù)上肢運動也被視為神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域的重要焦點。然而，真正恢復(fù)手臂的功能性運動并非易事。

卡地格魯爾在通稿中指出，手臂運動比腿部運動更復(fù)雜，通常下肢運動能力更容易在癱瘓后恢復(fù)，而恢復(fù)上肢的運動非常困難。“即使最簡單的手臂運動，通常神經(jīng)系統(tǒng)也必須協(xié)調(diào)數(shù)百塊肌肉，且在實驗室外，用直接電刺激肌肉激活取代這種復(fù)雜的神經(jīng)控制非常困難。

李驍健此前也曾告訴生輝，下肢動作比較簡單，控制很簡單，通?？刂?塊主要肌肉群就能夠做出各種動作。而上肢比較靈活，動作復(fù)雜，通過脊髓電刺激的方式調(diào)控上肢難度比較大。

恢復(fù)三只猴子癱瘓上肢部分運動能力，可即選即用

人體手臂癱瘓曾用的一種方式是電刺激，然而這種手術(shù)具有侵入性，需要復(fù)雜的機(jī)器學(xué)習(xí)軟件來解碼和翻譯神經(jīng)細(xì)胞的活動。卡地格魯爾及其同事決定嘗試另一種脊髓刺激的形式，觀察這種方式能否更簡單有效地恢復(fù)上肢運動，且無需計算機(jī)轉(zhuǎn)換神經(jīng)信號。

試驗框架

他們首先對3只猴子的脊髓進(jìn)行了幾次核磁共振成像掃描，以此設(shè)計出一種專門針對靈長類動物頸部控制手和手臂運動脊髓神經(jīng)的電極。然后，在全麻狀態(tài)下通過手術(shù)使試驗猴子左臂癱瘓，給這些猴子服用止痛藥并從手術(shù)中恢復(fù)幾天。緊接著，在猴子脖子上植入一個電極，刺激位于脖子底部——脊髓頸側(cè)部分的神經(jīng)。這就放大了癱瘓后幸存神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的信號。

卡地格魯爾博士在通稿解釋道，我們沒有刺激肌肉，而是通過設(shè)計一個更簡化的系統(tǒng)。這一系統(tǒng)包括檢測控制自主運動區(qū)域電活動的大腦植入物、小電極陣列植入物，這些電極會連接到一個橡皮擦大小的外部刺激器。電極和刺激器設(shè)計放置在從脊髓向手臂和手的肌肉延伸的神經(jīng)根上，這通過計算算法和醫(yī)學(xué)成像結(jié)合得到了廣泛驗證，以確保每只動物的獨特結(jié)構(gòu)與設(shè)備兼容。

該系統(tǒng)通過靶向電刺激損傷上脊髓中幸存的神經(jīng)元，利用特定的刺激脈沖恢復(fù)大腦和手臂之間的連接，幫助手臂功能麻痹的人群部分恢復(fù)行動功能。比如說，當(dāng)植入大腦處的電極檢測到動物移動手臂的意圖時，這些電極會根據(jù)這些指令立刻打開。

共同第一作者柯堤稱，這一方案由簡單的刺激模式組成，這些模式主要通過檢測動物的移動意圖開啟?！拔覀儫o需知道動物想去哪里，我們只需要知道他們想要移動，并且提取這些相對簡單的信息即可?！?/p>

他還提到，這種技術(shù)應(yīng)該無創(chuàng)口，也幾乎不需要培訓(xùn)患者即可使用，使用時和沒受傷前一樣。

為了測試這項技術(shù)，研究人員觀察了一組猴子的試驗，他們記錄下，一只猴子無法用癱瘓的手臂夠到物體，而另外兩只猴子可以夠到物體，但無法抓住或把這些東西拉到自己身邊；開始刺激后，無法夠到物體的猴子可以伸手拿到物體了，但無法抓住東西和把東西拉過來；在刺激一周后，另外兩只猴子可以抓住或拉動物體；但是試驗六周后，沒有一只猴子能夠控制自己的手指。

研究表明，這種刺激不足以完全恢復(fù)手臂功能，但刺激顯著提高了運動的精確度、力量和范圍，使每只猴子能夠更有效地移動手臂。重要的是，隨著猴子適應(yīng)并學(xué)會如何使用刺激時，這些能力還會繼續(xù)得到改善。

正在招募中風(fēng)后癱瘓患者進(jìn)行臨床試驗

在試驗中，卡地格魯爾也提到了這項技術(shù)應(yīng)用于人體中的潛力，他認(rèn)為當(dāng)前這種刺激似乎還無法恢復(fù)寫作或彈鋼琴的能力。

不過，卡地格魯爾對于這項技術(shù)未來在臨床應(yīng)用中的潛力仍然信心滿滿。他對外媒表示，這項技術(shù)恢復(fù)了3只猴子癱瘓上肢的行動能力，靈長類動物試驗更接近人體，成功復(fù)制到人體的機(jī)率也更高?！拔覀冎肋@一技術(shù)很有可能在人身上起作用，它總有一天會在人身上發(fā)揮治療作用?！?/p>

加州大學(xué)劉博士表示，這項研究很有意思，脊髓神經(jīng)調(diào)節(jié)肯定會成為人類功能性神經(jīng)恢復(fù)的重要策略。

論文的另一名共同第一作者衛(wèi)拉也認(rèn)為，與之前所做的事情相比，我們從不同、甚至更簡單的角度解決一個非常復(fù)雜的臨床問題，這為手臂和手部麻痹患者提供了更多臨床治療的可能性。

官方通稿提到，一項測試脊髓電刺激是否可以改善中風(fēng)患者的手臂和手部癱瘓的臨床試驗正在匹茲堡大學(xué)招募受試者。文中還提到，大概幾年后可以在人體中觀察到試驗結(jié)果。

據(jù)柯堤介紹，這項技術(shù)可以通過多種不同的方式在臨床中實施，甚至可能不需要植入大腦。

多項癱瘓治療方案計劃推進(jìn)臨床試驗

神經(jīng)系統(tǒng)受損（尤其是脊髓部位）、中風(fēng)、外傷以及多發(fā)性硬化癥都可能會造成癱瘓。根據(jù)Christopher與Dana Reeve基金會的研究，在美國每50人就大約有1人罹患一定程度的癱瘓，大約有600萬名患者。

雖然目前的治療方法有限，但是潛在的新型治療方式層出不窮，比方說新型注射療法、干細(xì)胞治療、腦機(jī)接口以及體內(nèi)植入物刺激療法。越來越多研究成果涌現(xiàn)的同時，研究人員也在積極探索應(yīng)用場景，開展臨床試驗。

2021年11月，西北大學(xué)的科學(xué)家合成了帶有兩種促進(jìn)神經(jīng)再生的肽序列的“超分子肽原纖維支架”，這項新的可注射療法，在僅對試驗中的癱瘓小鼠的脊髓周圍組織進(jìn)行一次注射后，這些小鼠僅僅在4周后就恢復(fù)了行走的能力。研究人員認(rèn)為這項研究具有一定應(yīng)用潛力，并希望開發(fā)觸發(fā)脊髓再生的療法。

2022年2月，以色列特拉維夫大學(xué)Sagol再生生物技術(shù)中心發(fā)文稱，在全球首次人工合成功能性3D人體脊髓組織，并將其植入慢性癱瘓小鼠中。研究發(fā)現(xiàn)80%的小鼠成功恢復(fù)了行走能力，該技術(shù)也有望讓癱瘓者重新行走。當(dāng)時，該團(tuán)隊表示正在準(zhǔn)備臨床試驗，還落地了相關(guān)公司推進(jìn)轉(zhuǎn)化工作。

Grégoire Courtine等研究人員開發(fā)的個性化植入系統(tǒng)也計劃在美國和歐洲推進(jìn)大規(guī)模臨床試驗，Onward Medical進(jìn)一步開展臨床轉(zhuǎn)化和商業(yè)化工作。