苯巴比妥致兒童藥物超敏反應(yīng)綜合征一例

李幫濤，龐啟明，王翠，雷智賢，蔡于樺，李虹艾，高立霓，向偉,3

1.海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心兒內(nèi)科，海南?？?570206；

2.海南省人民醫(yī)院超聲科，海南海口 570206；

3.海南醫(yī)學(xué)院國家衛(wèi)健委熱帶病防治重點實驗室，海南?？?570206

藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)是藥物引起的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，其潛伏期較長，具有潛在的致死風(fēng)險?；撔阅X膜炎是嬰幼兒常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，苯巴比妥所致的DIHS出現(xiàn)在兒童化膿性腦膜炎的恢復(fù)期鮮有報道?，F(xiàn)報告海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心于2020年7月收治的1例DIHS，其潛伏期長，過程曲折，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，以加深對該病的認(rèn)識。

1 病例簡介

患兒女性，6個月21 d，因“發(fā)熱、腹瀉8 d，抽搐1 d”入院。入院前8 d出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉，熱峰39.0℃，每日解2～3次黃綠色稀糊樣便，入院前1 d出現(xiàn)20余次抽搐，表現(xiàn)為雙眼凝視、單側(cè)肢體抖動(左右兩側(cè)交替出現(xiàn))、意識喪失，約持續(xù)15 s后緩解，每次抽搐間隔2～3 min。在院外診斷“化膿性腦膜炎”，予“美羅培南”抗感染等治療，患兒仍有發(fā)熱，伴有尿少、浮腫、氣促，經(jīng)皮血氧飽和度低于90%，予生理鹽水?dāng)U容、咪達唑侖鎮(zhèn)靜、有創(chuàng)呼吸機輔助通氣等處理后收入我院PICU。既往有“地中海貧血”病史，無長期用藥史，無過敏史。入院時主要查體：體溫36.5℃，脈搏144次/min，呼吸22次/min，體質(zhì)量8.8 kg?；杳誀睿柏讹枬M(1 cm與1 cm)，全身浮腫，心肺腹查體未見異常，雙下肢巴氏征陽性。實驗室檢查：紅細胞沉降率(ESR)46 mm/h；降鈣素原(PCT)5.34 ng/mL；血常規(guī)+C反應(yīng)蛋白(CRP)：白細胞數(shù)(WBC)23.64×109/L、中性粒細胞百分比(N%)82.8%、淋巴細胞百分比(L%)11.6 %、紅細胞數(shù)(RBC)3.46×1012/L、血紅蛋白濃度(HGB)76 g/L、血小板數(shù)(PLT)159×109/L、CRP 180.2 mg/L；腦脊液白細胞數(shù)270×106/L(以分葉核為主)、蛋白1 500 mg/L、氯115.42 mmol/L、葡萄糖2.7 mmol/L。入院后予血液凈化、人血白蛋白及3%氯化鈉減輕水腫、美羅培南聯(lián)合青霉素鈉抗感染、有創(chuàng)呼吸機輔助通氣等治療，病情好轉(zhuǎn)后撤機，期間予氨溴索化痰、吸入用乙酰半胱氨酸溶液+吸入用布地奈德混懸液+吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液霧化等治療。PICU治療期間有雙眼凝視，無肢體強直抖動，結(jié)合視頻腦電圖示異常嬰兒腦電圖，睡眠期可見前頭部尖慢波、棘慢波發(fā)放，予以口服苯巴比妥片改善異常放電。

病情好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)入我院神經(jīng)科學(xué)部后繼續(xù)予美羅培南聯(lián)合青霉素抗感染、苯巴比妥片改善異常放電、氨溴索祛痰等治療；復(fù)查胸部CT示雙肺炎癥吸收期改變；復(fù)查頭顱MRI提示化膿性腦膜腦炎轉(zhuǎn)歸期征象(腦干及左側(cè)基底節(jié)區(qū))。美羅培南聯(lián)合青霉素鈉抗感染治療2周后復(fù)查腦脊液常規(guī)示白細胞數(shù)38×106/L、蛋白264 mg/L、葡萄糖2.13 mmol/L。視頻腦電圖提示放電情況較前改善，故停用美羅培南(共14 d)，降級為頭孢曲松(共14 d)，并聯(lián)合青霉素鈉(共28 d)抗感染，復(fù)查腦脊液常規(guī)及生化基本正常，且復(fù)查視頻腦電圖正常，擬出院。

然而，入院后第32天開始持續(xù)高熱，伴有皮疹，初為顏面部為主，后逐漸蔓延至軀干、四肢及手足，部分融合成片，伴瘙癢(圖1)。復(fù)查血常規(guī)+CRP：WBC6.6×109/L、N 64.7%、L 22.1%、HGB 108 g/L、PLT 263×109/L、CRP 69.76 mg/L；復(fù)查頭顱MRI提示腦干局限性細胞毒性水腫較前片有所吸收，左側(cè)基底節(jié)區(qū)細胞毒性水腫已吸收；腦脊液常規(guī)、生化正常。先后考慮過急性上呼吸道感染、病毒性皮疹，予以對癥處理后仍有反復(fù)高熱(熱峰39.6℃)；皮疹不退；肝大(肝肋下2.3 cm)；淋巴結(jié)腫大(頸部、腋下及腹股溝為主)；血常規(guī)示W(wǎng)BC高達61.7×109/L，HGB 95 g/L，嗜酸性粒細胞百分比(E%)高達16.7%，嗜酸性粒細胞絕對值(E)高達6.54×109/L；血生化示谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)高達351 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)高達276 U/L，總膽紅素(TBIL)高達67.7 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)高達49.4 μmol/L，血清鎂(Mg)低達0.4 mmol/L；凝血功能示纖維蛋白原(FIB)低達0.58 g/L。

圖1 藥物超敏反應(yīng)綜合征急性期皮膚表現(xiàn)

多學(xué)科會診一致認(rèn)為化膿性腦膜炎、膿毒癥、社區(qū)獲得性肺炎已處于恢復(fù)期，不能解釋上述病情變化，參照歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記處(RegiSCAR)的評分系統(tǒng)[1]，確診為“DIHS”，立即停用苯巴比妥片等藥物，患兒仍有高熱，伴有全身散在粟粒樣紅色皮疹，稍突出皮面，以軀干、四肢為主，高熱時皮疹潮紅明顯，壓之褪色，稍有瘙癢，予以靜脈注射地塞米松[0.25 mg/(kg·d)，3 d]，口服西替利嗪抗過敏、復(fù)方甘草酸苷片保肝、熊去氧膽酸利膽等對癥支持治療，但患兒仍有反復(fù)發(fā)熱、皮疹不退，且顏面及雙下肢稍有浮腫，予以停用靜脈注射地塞米松，改為靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉[2 mg/(kg·d)，7 d]及人免疫球蛋白(2 g/kg，4 d)，輔以抗過敏、保肝、利膽等對癥支持治療，患兒無發(fā)熱，全身密集粟粒樣皮疹顏色暗沉，較前消退，部分脫皮，皮膚瘙癢較前緩解，顏面水腫基本緩解，雙下肢浮腫較前緩解。但逐步減停甲潑尼龍琥珀酸鈉2 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫升高時伴有全身密集粟粒樣皮疹，稍潮紅，退熱時顏色變暗沉，部分脫皮，皮膚瘙癢較前明顯緩解，顏面水腫及雙下肢浮腫完全消失，考慮與DIHS炎癥未完全控制有關(guān)，口服潑尼松片[2 mg/(kg·d)，5 d；1.5 mg/(kg·d)，5 d；1 mg/(kg·d)]序貫抗炎，口服潑尼松片3 d后患兒體溫明顯下降，漸至正常，皮疹轉(zhuǎn)淡并漸消退(圖2)。出院時復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 21.3×109/L，HGB 102 g/L，E% 2.9%；血生化示ALT 72 U/L，AST 44 U/L，TBIL 21.6 μmol/L，DBIL 15.7 μmol/L；電解質(zhì)恢復(fù)正常；凝血功能示FIB 1.01 g/L。繼續(xù)口服復(fù)方甘草酸苷片護肝、熊去氧膽酸膠囊護肝。

圖2 藥物超敏反應(yīng)綜合征恢復(fù)期皮膚表現(xiàn)

患兒出院后1個月隨訪，無發(fā)熱，無皮疹，一般情況可，復(fù)查血常規(guī)、血生化和凝血功能完全恢復(fù)正常，無新發(fā)皮疹。

2 討論

DIHS又稱伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(drug rash with eosinophilia and systemic syndromes，DRESS)，最早于20世紀(jì)50年代被首次報道[2]，是一種具有發(fā)熱、廣泛皮疹、淋巴結(jié)腫大、血液改變(嗜酸性粒細胞增多、白細胞增多或非典型淋巴細胞增多)以及多臟器受損(肝、腎、肺、心肌等受累)等特征的綜合征。其發(fā)病率在普通人群中為1/10 000～1/1 000，但尚無兒童發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)，DIHS病死率為10%～20%，累及器官越多則病死率越高[3]。

DIHS為Ⅳ型(遲發(fā)型)過敏反應(yīng)，其在應(yīng)用致敏藥物后的2～6周(平均3周)后發(fā)病，延遲性發(fā)疹和臨床癥狀雙峰現(xiàn)象是本病的兩大臨床特征[4]。本例患兒自2020年7月16日開始口服苯巴比妥片，8月15日出現(xiàn)皮疹，將近4周。根據(jù)現(xiàn)有的RegiSCAR評分系統(tǒng)[1]進行評分，該例患兒可達7分，可確診為DIHS。

文獻檢索共有50例兒童DIHS(含苯巴比妥片所致19例)病例，對病例資料進行分析如下[5-13]：(1)一般情況：發(fā)病年齡在4個月～13歲；男女比例為25∶25。(2)潛伏期：2 d～3個月。(3)臨床表現(xiàn)：①皮疹(如麻疹樣紅斑型、大皰樣皮疹、剝脫性皮疹、紅皮病型、粟粒樣皮疹、瘀斑、紫癜，分布于顏面部、四肢、全身；伴或不伴瘙癢)；②發(fā)熱(以中高度發(fā)熱為主，熱峰42.6℃)；③肝脾腫大(最大可達肝肋下5 cm)；④淋巴結(jié)腫大(以頸部和腋窩為主)；⑤水腫(顏面部及四肢為主)；⑥黃疸；⑦氣促；⑧腦病(出現(xiàn)驚厥、意識改變、語言運動功能障礙)；⑨結(jié)膜炎；⑩脫發(fā)等。(4)輔助檢查：①外周血常規(guī)示W(wǎng)BC升高(本例為最高，61.7×109/L)、E升高(本例為最高，6.54×109/L，16.7%)、WBC降低、PLT減少(兒童DIHS的一種罕見并發(fā)癥)、PLT升高；②ESR加快；③血生化示轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT最高4 364 U/L，AST最高1 600 U/L)、尿素氮升高、肌酐升高、血鎂低(本例0.4 mmol/L)；④凝血功能異常(APTT 36 s，PT 20.6 s，本例FIB低0.58 g/L)；⑤其他：血清抗HHV-6 IgG抗體升高、HHV-6 DNA陽性、苯巴比妥淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性、頭顱MRI異常(腦白質(zhì)彌漫性對稱高信號病變，彌漫性皮質(zhì)萎縮，腦室擴大，腦室周圍白質(zhì)高信號)、腦電圖(廣泛性癇樣放電)。(5)治療：所有病例均停用致敏藥物(含苯巴比妥片)，主要予激素(甲潑尼龍或潑尼松龍)、人免疫球蛋白、血漿置換及對癥支持治療。(6)預(yù)后：有3例死亡病例，余均為好轉(zhuǎn)出院。

抗癲癇藥(特別是卡馬西平、苯妥英鈉、拉莫三嗪、苯巴比妥)和別嘌呤醇是DIHS最常見的誘因[15]。本例患兒的可疑藥物有苯巴比妥片、青霉素鈉、美羅培南、頭孢曲松等，抗菌藥物因病情好轉(zhuǎn)已停用許久，未見過敏反應(yīng)的癥狀，綜合分析后考慮引起DIHS的藥物是苯巴比妥片。治療DIHS的關(guān)鍵是早診斷和及時停用致敏藥物，應(yīng)根據(jù)DIHS的嚴(yán)重程度進行個體化治療，視情況予以抗過敏、皮膚護理、激素、人免疫球蛋白等對癥支持治療，必要時血液凈化。對于單純使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白控制不佳者，可加用環(huán)孢素治療，可有效縮短糖皮質(zhì)激素使用時間。如存在HHV-6病毒再激的嚴(yán)重跡象情況下，推薦聯(lián)合使用全身性糖皮質(zhì)激素和抗病毒藥物(更昔洛韋)和/(或)人免疫球蛋白[4]。本例自口服苯巴比妥片起，將近4周出現(xiàn)皮疹；且逐步減停甲潑尼龍琥珀酸鈉2 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫升高時伴全身密集粟粒樣皮疹，稍潮紅，退熱時顏色變暗沉，部分脫皮，考慮與DIHS炎癥未完全控制有關(guān)，加用潑尼松片口服序貫抗炎。但所有臨床癥狀體征的消失和實驗室指標(biāo)的恢復(fù)可能需要數(shù)周至數(shù)月的時間，平均恢復(fù)時間大約為6.4周(0.5～90周)[15]。本例患兒自發(fā)生DIHS以來，經(jīng)25 d治療后痊愈，復(fù)查血常規(guī)、血生化和凝血功能完全恢復(fù)正常，無新發(fā)皮疹。

綜上，苯巴比妥致兒童DIHS中發(fā)病率低，發(fā)病具有滯后性、病情進展快、伴有多臟器損害等特點，且易與原發(fā)病特征重疊，誤診率高。因此，臨床上遇到使用抗癲癇藥物之后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和多臟器功能損害的患兒時，應(yīng)警惕DIHS的可能，盡早識別并及時停用致敏藥物，給予激素、免疫球蛋白治療，必要時予血液凈化，是治療本病和降低病死率的關(guān)鍵。病情控制后慎用相關(guān)致敏藥物，需長期隨訪。