沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療維持性血液透析合并心力衰竭患者的效果

文 靜 劉 妍

湖北省潛江市中心醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，湖北潛江 433199

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是目前臨床治療慢性腎功能衰竭患者尿毒癥期的有效措施，其通過(guò)血液透析儀將機(jī)體內(nèi)生理代謝產(chǎn)生的各種毒素排出，最終維持患者的正常日常生活。由于患者生理代謝產(chǎn)物排出體外存在嚴(yán)重障礙，且胃腸道黏膜組織處于水腫狀態(tài)，使得患者攝取食物總量明顯減少，長(zhǎng)期如此導(dǎo)致患者左旋肉堿水平缺乏，心肌收縮、舒張等生理功能受限，最終導(dǎo)致患者心臟生理功能顯著減弱，嚴(yán)重者發(fā)展至心力衰竭。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是近些年研制而成的心力衰竭治療藥物，其可有效抑制人體腦啡肽酶及血管緊張素1 型（angiotensin type 1，AT1）受體功能，從而加快腦啡肽酶的降解速度。但目前臨床尚無(wú)使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療MHD 合并心力衰竭患者的文獻(xiàn)報(bào)道，因此本研究擬觀(guān)察其臨床療效，為指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員臨床應(yīng)用此藥物提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年6月潛江市中心醫(yī)院腎病風(fēng)濕科住院治療的44 例MHD 合并心力衰竭患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組22 例。對(duì)照組中，男14 例，女8 例；年齡52～70 歲，平均（60.7±8.5）歲；MHD 治療時(shí)間3～10年，平均（6.2±2.7）年。觀(guān)察組中，男13 例，女9 例；年齡52～71 歲，平均（61.3±9.2）歲；MHD 治療時(shí)間4～11年，平均（6.9±3.1）年。兩組患者的性別、年齡、MHD 治療時(shí)間等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（qjzxyy201707122），且患者及其家屬均簽署同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合心力衰竭相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺源性心臟病、心肌病、心律失常等急慢性心臟疾病的患者。

1.2 方法

所有患者入院后均予以利尿劑、洋地黃、血管擴(kuò)張劑等常規(guī)藥物和MHD 治療，每周血液透析治療2～3 次，每次治療時(shí)間為4 h，均選擇碳酸鹽溶液作為透析液，常規(guī)補(bǔ)充鈣鐵及堿制劑，血液透析結(jié)束后根據(jù)患者貧血嚴(yán)重程度采用重組人促紅細(xì)胞生成素（上海羅氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：J20090057）治療，觀(guān)察組加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉（北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：H20170344）口服治療。治療的起始劑量為50 mg/次，2 次/d，隨后每間隔2 周時(shí)間，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉的治療劑量增加50 mg/次，一直到藥物治療最終劑量達(dá)到200 mg/次為止。

兩組患者治療時(shí)間均為3 個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效判斷 根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判斷臨床治療效果。顯效：患者臨床癥狀體征較治療前出現(xiàn)明顯改善，6 min步行實(shí)驗(yàn)（six-minute walking test，6MWT）或心功能分級(jí)提高2 級(jí)；有效：患者臨床癥狀體征較治療前有所改善，6MWT 或心功能分級(jí)提高1 級(jí)；無(wú)效：患者臨床癥狀體征較治療前比較未出現(xiàn)任何改善情況，6MWT 或心功能分級(jí)均無(wú)明顯提高，患者病情嚴(yán)重程度較治療前反而出現(xiàn)明顯加重趨勢(shì)。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心功能指標(biāo)檢測(cè) 采用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)兩組患者治療前后左室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、左室射血 分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）等指標(biāo)。

1.3.3 細(xì)胞因子檢測(cè) 采用免疫熒光定量法和酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者治療前后血清N 末端B 型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NTproBNP）、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、醛固酮（aldosterone，ALD）表達(dá)水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 詳細(xì)記錄和比較兩組患者治療期間低血壓、高鉀血癥、咳嗽、頭暈、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)及發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

觀(guān)察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者心功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者LVEF、SV 均高于本組治療前，LVESD、LVEDD 均低于本組治療前，且觀(guān)察組LVEF、SV 均高于對(duì)照組，LVESD、LVEDD 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌活性因子表達(dá)水平的比較

治療前，兩組患者各細(xì)胞因子表達(dá)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，兩組患者NT-proBNP、AngⅡ、ALD 等細(xì)胞因子表達(dá)水平均低于治療前，且觀(guān)察組治療后的NT-proBNP、AngⅡ、ALD 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞因子表達(dá)水平的比較（pg/ml，±s）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

多數(shù)腎功能衰竭患者尿毒癥期合并有嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、腎源性高血壓及重度貧血等臨床癥狀，使得患者心血管系統(tǒng)受累而出現(xiàn)心力衰竭。一般而言MHD 可維持患者正常的生理狀態(tài)，溶質(zhì)清除率及超濾量顯著性提高，有效緩解患者心血管系統(tǒng)的受累程度，但充分MHD 可導(dǎo)致患者體內(nèi)左旋肉堿大量丟失，從而明顯增加心力衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性。目前臨床針對(duì)心力衰竭的治療藥物均無(wú)法取得良好的療效。

近期國(guó)外研究人員均認(rèn)為沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可成為治療慢性心力衰竭的首選藥物，可取得更為顯著的治療效果，患者預(yù)后情況也可得到明顯的改善。目前已知交感神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)興奮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、抗利尿激素激活均為導(dǎo)致心力衰竭加重的重要因素，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具有雙靶點(diǎn)、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)的藥理作用，可同時(shí)拮抗AngⅡ受體及腦啡肽酶。其中拮抗AngⅡ受體可明顯減輕AngⅡ與其受體相互結(jié)合所出現(xiàn)的不良影響，從而明顯延緩心力衰竭的發(fā)展速度。而有效抑制腦啡肽酶功能則可對(duì)人體內(nèi)的腦鈉肽降解速度予以阻滯，從而擴(kuò)張血管組織、抑制左心室異常肥厚、減少腎素和ALD 分泌，最終起到抑制心力衰竭患者左心室重構(gòu)的藥理作用。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后LVEF、SV 均高于對(duì)照組，LVESD、LVEDD 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉具有逆轉(zhuǎn)MHD合并心力衰竭患者心室重構(gòu)的藥理作用，分析原因在于此藥物通過(guò)阻滯AngⅡ受體、抑制中性肽鏈內(nèi)切酶生物學(xué)活性功能，從而起到舒張血管組織、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)現(xiàn)象、促進(jìn)尿鈉順利排泄的治療作用。本研究結(jié)果還顯示，觀(guān)察組治療后的NT-proBNP、AngⅡ、ALD 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可明顯改善MHD 合并心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌情況，分析原因在于此藥物具有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angitesin converting enzyme inhibitors，ACEI） 和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）的雙重藥理作用，可顯著降低上述細(xì)胞因子的表達(dá)水平及血管組織張力，明顯減少心肌組織耗氧總量及水鈉潴留嚴(yán)重程度，最終起到延緩心力衰竭發(fā)展的藥理作用。此外本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組患者治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療MHD 合并心力衰竭患者療效顯著，且不會(huì)產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)，治療安全性較高。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療MHD 合并心力衰竭患者療效顯著，不但有效抑制心室重構(gòu)，還可明顯改善神經(jīng)內(nèi)分泌情況，具有較高的安全可靠性。但由于沙庫(kù)巴曲纈沙坦上市治療時(shí)間較短，研究入組病例數(shù)較少，還需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量及觀(guān)察時(shí)間。